Clinical Trial Results:
AMBITION: A Randomised, Multicenter Study of First-Line Ambrisentan and Tadalafil Combination Therapy in Subjects with Pulmonary Arterial Hypertension
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Summary
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EudraCT number |
2009-011150-17 |
Trial protocol |
NL ES BE SE GB AT GR DE IT FR |
Global end of trial date |
31 Jul 2014
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
08 Apr 2016
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First version publication date |
10 Apr 2015
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AMB112565
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
GlaxoSmithKline
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Sponsor organisation address |
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, United Kingdom,
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Public contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 866-435-7343,
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Scientific contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 866-435-7343,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Sep 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Jul 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to compare the difference between two treatment strategies; first-line combination therapy (with ambrisentan 10 mg once daily and tadalafil 40 mg once daily) vs. monotherapy (with ambrisentan 10 mg once daily or tadalafil 40 mg once daily) in participants with pulmonary arterial hypertension (PAH).
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Protection of trial subjects |
A gradual titration was put in place in the study, with full dose of tadalafil reached at week 4 and ambrisentan at week 8 – this was intended to minimize the potential for side effects in participants receiving combination therapy.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
18 Oct 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 96
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 248
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Worldwide total number of subjects |
610
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EEA total number of subjects |
318
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
403
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From 65 to 84 years |
207
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
500 participants (par.) in the ITT Population were also included in the modified ITT Population (those who also met the modified inclusion/exclusion criteria defined in the protocol amendment 2). Disposition results below have been presented for the ITT Population. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 610 par. were randomized; however, only 605 were included in the Intent-to-Treat (ITT) Population (randomized par. who received at least one dose of IP). All par. received a minimum of 24 weeks of therapy unless they died or withdrew. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants initially received one tablet of 5 milligrams (mg) ambrisentan (AMB) and one tablet of AMB matching placebo once daily (QD) for the first 8 weeks plus one tablet of 20 mg tadalafil (TAD) and one tablet of TAD matching placebo QD for the first 4 weeks. The TAD dose was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) after 4 weeks and the AMB dose may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ambrisentan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
5 mg or 10 mg, once-daily, oral
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Investigational medicinal product name |
tadalafil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
20 mg or 40 mg once-daily, oral
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Arm title
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Ambrisentan Monotherapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants initially received one tablet of 5 mg AMB and one tablet of AMB matching placebo QD for the first 8 weeks plus two tablets of TAD matching placebo. The AMB dose may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) and two tablets of TAD matching placebo after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ambrisentan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
5 mg or 10 mg, once-daily, oral
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Arm title
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Tadalafil Monotherapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants initially received one tablet of 20 mg TAD and one tablet of TAD matching placebo QD for the first 4 weeks plus two tablets of AMB matching placebo. The TAD dose was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) and two tablets of AMB matching placebo after 4 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
tadalafil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
20 mg or 40 mg once-daily, oral
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: A total of 610 participants (par.) were randomized; however, only 605 were included in the Intent-to-Treat (ITT) Population (randomized participants who received at least one dose of IP). |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 5 milligrams (mg) ambrisentan (AMB) and one tablet of AMB matching placebo once daily (QD) for the first 8 weeks plus one tablet of 20 mg tadalafil (TAD) and one tablet of TAD matching placebo QD for the first 4 weeks. The TAD dose was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) after 4 weeks and the AMB dose may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ambrisentan Monotherapy
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 5 mg AMB and one tablet of AMB matching placebo QD for the first 8 weeks plus two tablets of TAD matching placebo. The AMB dose may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) and two tablets of TAD matching placebo after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tadalafil Monotherapy
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 20 mg TAD and one tablet of TAD matching placebo QD for the first 4 weeks plus two tablets of AMB matching placebo. The TAD dose was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) and two tablets of AMB matching placebo after 4 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 5 milligrams (mg) ambrisentan (AMB) and one tablet of AMB matching placebo once daily (QD) for the first 8 weeks plus one tablet of 20 mg tadalafil (TAD) and one tablet of TAD matching placebo QD for the first 4 weeks. The TAD dose was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) after 4 weeks and the AMB dose may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg. | ||
Reporting group title |
Ambrisentan Monotherapy
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 5 mg AMB and one tablet of AMB matching placebo QD for the first 8 weeks plus two tablets of TAD matching placebo. The AMB dose may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) and two tablets of TAD matching placebo after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg. | ||
Reporting group title |
Tadalafil Monotherapy
|
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 20 mg TAD and one tablet of TAD matching placebo QD for the first 4 weeks plus two tablets of AMB matching placebo. The TAD dose was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) and two tablets of AMB matching placebo after 4 weeks. | ||
Subject analysis set title |
Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants initially received one tablet of 5 mg AMB and one tablet of AMB matching placebo QD for the first 8 weeks; or one tablet of 20 mg TAD and one tablet of TAD-matching placebo QD for the first 4 weeks. For participants on TAD, the dose of TAD was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) after 4 weeks and for participants on AMB, the dose of AMB may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg.
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|
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End point title |
Number of participants with first adjudicated clinical failure (CF) event, death, hospitalisation for worsening PAH, disease progression, unsatisfactory long-term clinical response, all through FAV | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Time to the first adjudicated CF event (death, hospitalization for worsening pulmonary arterial hypertension [PAH], disease progression, or unsatisfactory long-term clinical response) after initiating either first-line combination therapy with AMB and TAD or first-line monotherapy with either drug (AMB or TAD) in par. with PAH was assessed. If data was not available for some par. following a loss to follow-up, their event times were treated as censored at their last assessment time for the statistical analyses. FAV occurred approximately 4 weeks after the predicted 105th adjudicated first CF event was reached. Par. who had an FAV, and who had no adjudicated events or whose first adjudicated event occurred after their FAV, were censored at their individual FAV. Modified Intent-to-Treat (mITT) Population: all randomized par. who met the PAH diagnosis and inclusion/exclusion criteria defined in protocol amendment 2 and who also received at least one dose of investigational product (IP).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Baseline up to the Final Assessment Visit (FAV) (average of 609 days)
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| Notes [1] - mITT Population [2] - mITT Population [3] - mITT Population [4] - mITT Population |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil
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Number of subjects included in analysis |
500
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0002 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.502
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.348 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.724 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [5] - Analysis of time to first adjudicated clinical failure event through FAV. HR is calculated using the Cox proportional hazards model. HR is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil / Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Ambrisentan Monotherapy
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
379
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0004 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.477
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.314 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.723 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [6] - Analysis of time to first adjudicated clinical failure event through FAV. HR is calculated using the Cox proportional hazards model. HR is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil / Ambrisentan Monotherapy. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Tadalafil Monotherapy
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
374
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0045 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.528
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.338 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.827 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [7] - Analysis of time to first adjudicated clinical failure event through FAV. HR is calculated using the Cox proportional hazards model. HR is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil / Tadalafil Monotherapy. |
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|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Percent change from Baseline in the N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide at Week 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide (NT-proBNP) is a surrogate marker of heart failure. The data were log-transformed. The geometric mean was calculated (based on the log-transformed data). The geometric mean ratio was calculated as the ratio between the Week 24 value and the Baseline value (based on the log-transformed data) and presented as percent change = 100 * (geometric mean ratio – 1). The Baseline value is the last value prior to administration of study drug; this may be prior to or on the day of study drug initiation. No imputation was performed for missing data. The secondary endpoints were analyzed according to a pre-specified hierarchical testing procedure.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 24
|
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|
|||||||||||||||||||||
| Notes [8] - mITT Population. Only participants with data available at the specified time points were analyzed. [9] - mITT Population. Only participants with data available at the specified time points were analyzed. [10] - mITT Population. Only participants with data available at the specified time points were analyzed. [11] - mITT Population. Only participants with data available at the specified time points were analyzed. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
451
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean Percent Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-33.81
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-44.78 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-20.66 | ||||||||||||||||||||
| Notes [12] - Mean percent difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Ambrisentan Monotherapy
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
330
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [13] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0111 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean Percent Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-25.09
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-40.04 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-6.4 | ||||||||||||||||||||
| Notes [13] - Mean percent difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Ambrisentan Monotherapy. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Tadalafil Monotherapy
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
325
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [14] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean Percent Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-41.51
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-53.16 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-26.97 | ||||||||||||||||||||
| Notes [14] - Mean percent difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Tadalafil Monotherapy. |
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|
||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with a satisfactory clinical response at Week 24 | |||||||||||||||
End point description |
A satisfactory clinical response at Week 24 is defined as a participant who meets all of the following criteria: 10% improvement in 6MWD compared with Baseline; improvement to or maintenance of World Health Organization (WHO) class I or II symptoms; no events of clinical worsening prior to or at the Week 24 visit. Clinical worsening events included: death, hospitalization for pulmonary arterial hypertension (PAH), and disease progression. Participants without an event of clinical worsening prior to or at the Week 24 visit who did not have a 6MWD value or a WHO functional class value at Week 24 were excluded from the analysis.
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|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 24
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
| Notes [15] - mITT Population. Only those participants who had a "Yes"/"No" response were analyzed. [16] - mITT Population. Only those participants who had a "Yes"/"No" response were analyzed. [17] - mITT Population. Only those participants who had a "Yes"/"No" response were analyzed. [18] - mITT Population. Only those participants who had a "Yes"/"No" response were analyzed. |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
460
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0264 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.563
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
1.054 | |||||||||||||||
upper limit |
2.319 | |||||||||||||||
| Notes [19] - Odds ratio is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil / Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil. |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Ambrisentan Monotherapy
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
347
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority [20] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.1518 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.424
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.878 | |||||||||||||||
upper limit |
2.308 | |||||||||||||||
| Notes [20] - Odds ratio is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil / Ambrisentan Monotherapy. |
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | |||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Tadalafil Monotherapy
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
347
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority [21] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0321 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.723
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
1.047 | |||||||||||||||
upper limit |
2.833 | |||||||||||||||
| Notes [21] - Odds ratio is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil / Tadalafil Monotherapy. |
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|
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End point title |
Change from Baseline in the 6 minute walk distance test at Week 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The 6-minute walk distance (6MWD) test measures the distance that a participant can walk in a period of 6 minutes. Change from Baseline was calculated as the Week 24 value minus the Baseline value. The analysis was performed based on last observation carried forward data, except in the case of an adjudicated clinical failure event of death or hospitalization preceding the missing data observation. In this case, the missing observation was assigned the worst-rank score relative to those actually observed and was assigned a rank reflecting the relative order of the actual event times. Baseline 6MWD comprised of an average of the last two consecutive measurements prior to randomization that varied by no greater than 10%. If only one measurement was available, that measurement was used. If no two consecutive measures vary by no greater than 10% then Baseline was based on the last two consecutive measures for a participant.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 24
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
| Notes [22] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [23] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [24] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [25] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
492
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [26] | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
22.75
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
12 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
33.5 | ||||||||||||||||||||
| Notes [26] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Ambrisentan Monotherapy
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
372
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [27] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0005 | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
24.75
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
11 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
38.5 | ||||||||||||||||||||
| Notes [27] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Ambrisentan Monotherapy. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Tadalafil Monotherapy
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
368
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [28] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
20.85
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
8 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
33.7 | ||||||||||||||||||||
| Notes [28] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Tadalafil Monotherapy. |
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|
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End point title |
Change from Baseline in the World Health Organization Functional Class at Week 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The WHO Functional Class (FC) indicates the severity of PAH and is an adaptation of the New York Heart Association classification. It was assessed by the investigator. There are four grades for WHO FC based on severity of symptoms (Class I = none, Class IV = most severe). Baseline WHO FC is the latest assessment prior to dosing (i.e., at Randomization or Screening). Change from Baseline at Week 24 was calculated as the Week 24 value minus the Baseline value. The analysis was performed based on the last observation carried forward data, except in the case of an adjudicated clinical failure event of death or hospitalization preceding the missing data observation. In this case, the missing observations was assigned the worst-rank score relative to those actually observed and was assigned rank reflecting the relative order of the actual event times.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 24
|
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| Notes [29] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [30] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [31] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [32] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
496
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [33] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2287 | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||||||||||
| Notes [33] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This comparison was not formally tested according to the pre-defined hierarchical testing procedure.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Ambrisentan Monotherapy
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
376
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [34] | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||||||||||
| Notes [34] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Ambrisentan Monotherapy. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This comparison was not formally tested according to the pre-defined hierarchical testing procedure.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Tadalafil Monotherapy
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
372
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [35] | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||||||||||
| Notes [35] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Tadalafil Monotherapy. |
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|
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End point title |
Change from Baseline in Borg Dyspnea Index at Week 24 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Borg Dyspnea Index (BDI) indicates the degree of breathlessness after completion of the 6 minute walk test. The BDI was calculated by using the Borg category (C) ratio (R) CR10 scale which starts at 0 (nothing at all) and has no upper limit (extremely strong). Change from BL was calculated as the Week 24 values minus the BL value. The BDI scale was assessed by each participant. The BL BDI score is the average of the two BDI values obtained following the two 6MWD tests used in determining the BL 6MWD. A negative change from BL in the BDI score represented an improvement for the participant. The analysis was performed based on the last observation carried forward data, except in the case of an adjudicated clinical failure event of death or hospitalization preceding the missing data observation. In this case, the missing observation was assigned the worst-rank score relative to those actually observed and was assigned rank reflecting the relative order of the actual event times.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline (BL) and Week 24
|
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|
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| Notes [36] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [37] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [38] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. [39] - mITT Population. Only participants with Baseline data were analyzed. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This endpoint was not formally tested according to the pre-defined hierarchical testing procedure.
|
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Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
491
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [40] | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.38
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.75 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||||||||||
| Notes [40] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Monotherapy Pooled: Ambrisentan or Tadalafil. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This endpoint was not formally tested according to the pre-defined hierarchical testing procedure.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Ambrisentan Monotherapy
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
371
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [41] | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.5
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-1 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||||||||||
| Notes [41] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Ambrisentan Monotherapy. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
This endpoint was not formally tested according to the pre-defined hierarchical testing procedure.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil v Tadalafil Monotherapy
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
367
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [42] | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified Wilcoxon Rank Sum Test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.5
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-1 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||||||||||
| Notes [42] - Median difference is for Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil - Tadalafil Monotherapy. |
|||||||||||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Serious adverse events (SAEs) and non-serious AEs were collected from the start of investigational product until 30 days after the last dose of investigational product (average of 639 days on investigational product).
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Adverse event reporting additional description |
SAEs and non-serious AEs were collected in members of the Safety Population, comprised of all randomized participants who received at least one dose of investigational product. Only AEs for the “On-Randomized Treatment” arms are tabulated.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Combination Therapy: Ambrisentan + Tadalafil
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 5 milligrams (mg) ambrisentan (AMB) and one tablet of AMB matching placebo once daily (QD) for the first 8 weeks plus one tablet of 20 mg tadalafil (TAD) and one tablet of TAD matching placebo QD for the first 4 weeks. The TAD dose was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) after 4 weeks and the AMB dose may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tadalafil Monotherapy
|
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 20 mg TAD and one tablet of TAD matching placebo QD for the first 4 weeks plus two tablets of AMB matching placebo. The TAD dose was uptitrated to 40 mg (two tablets of 20 mg QD) and two tablets of AMB matching placebo after 4 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ambrisentan Monotherapy
|
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Reporting group description |
Participants initially received one tablet of 5 mg AMB and one tablet of AMB matching placebo QD for the first 8 weeks plus two tablets of TAD matching placebo. The AMB dose may have been uptitrated to 10 mg (two tablets of 5 mg QD) and two tablets of TAD matching placebo after 8 weeks. The uptitration of AMB to 10 mg was not mandatory if the investigator decided for tolerability reasons the participants should remain on 5 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
25 Aug 2010 |
• Clarified primary endpoint component of unsatisfactory long-term clinical response (that 2 WHO FC III symptoms to be 6 months apart rather than sustained for 6 months)
• Highlighted screening and Baseline 6MWD test values must not vary by more than 10%.
• Revised exclusion criteria to prohibit concomitant use of cyclosporine A.
• Clarified the options for dosage following a clinical failure event
• Potential Hy’s law/liver event definitions amended for consistency with other liver event definitions; clarified protocol defined serious adverse events (SAEs) and reporting timelines.
• Revised Appendix 2 to align withholding of IP and nitrates with the rest of the protocol.
|
||
17 Nov 2011 |
• Primary endpoint wording clarified for hospitalization due to PAH to include both elective and non-elective hospitalizations.
• Increased sample size, recruitment, and study duration, and removed the interim analyses, to increase the power of comparison.
• Revised inclusion/exclusion criteria to reduce the number of subjects with multiple left heart disease risk factors.
• Added “As treated” population for safety data.
• Clarified to permit use of cyclosporine (ophthalmic formulation)
• Allowed use of local laboratory tests at screening
• Revised inclusion criteria to allow the use of right heart catheterization (RHC) in limited circumstances (applicable only in the US).
• Updated testing and ordering of secondary endpoints.
|
||
30 May 2012 |
• Added modified Intent-to-Treat (mITT) population for the primary analysis based on inclusion criteria in Amendment 2, including an increase in sample size and duration to retain power for mITT analysis.
• Revised exclusion criteria for previous PAH therapies and nitrate use.
• Changed liver-event stopping criteria to allow stopping of ambrisentan/placebo only.
|
||
19 Mar 2013 |
• Increased sample size due to lower than anticipated (blinded) event rate.
• Clarified the wording of the primary endpoint component of unsatisfactory long-term clinical response to indicate that subjects needed to only have taken one dose of randomized treatment and not been on randomized treatment for 6 months.
|
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
