| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with inoperable, progressive, somatostatin receptor-positive (SSTR+), neuroendocrine tumours of gastroenteric or pancreatic origin (GEP-NET) |
pazienti con tumori neuroendocrini di origine gastroenterica o pancreatica (GEP- NET) inoperabili, progressivi, con recettori positivi alla somatostatina (SSTR+).
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| This trial aims to investigate metastasised and / or locally advanced neuroendocrine tumours (NET) in patients with pancreatic NET or non- functional gastroenteric NET. |
| Questo studio ha lo scopo di studiare tumori neuroendocrini (NET) metastatizzati e / o localmente avanzati in pazienti con NET pancreatico o NET gastroenterico non funzionale. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate the efficacy of PRRT with 177Lu-edotreotide to prolong median progression-free survival (mPFS) in patients with inoperable, progressive, SSTR+ GEP-NET, compared to
everolimus
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Dimostrare l¿efficacia di PRRT con 177Lu-edotreotide in confronto a everolimus
nel prolungare la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) in pazienti con SSTR+ GEP-NET inoperabili, progressivi.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess overall survival (OS) during study period
2. To determine objective response rates (ORR)
3. To determine disease control rates (DCR)
4. To determine the duration of disease control (DDC)
5. To determine functional response rates (FRR)
6. To assess the safety and tolerability of 177Lu-edotreotide in GEP-NET
patients
7. To determine the health-related quality of life (HRQL) in GEP-NET
patients during and after therapy
8. To evaluate symptomatic tumour response
9. To evaluate the impact of patient characteristics on tumour response
10. To evaluate the impact of tumour histology on tumour response
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1. Valutare la sopravvivenza globale (OS) durante il periodo, definito come la data dalla randomizzazone fino alla morte.
2. Determinare i tassi di risposta obiettiva (ORR), definite come la proporzione di pazienti che raggiungono, come miglior esito, una risposta parziale (PR) o completa (CR)
3. Determinare i tassi di controllo della malattia (DCR), definiti come la proporzione di pazienti che raggiungono, come miglior esito, una malattia stabile (SD), PR o CR
4. Determinare la durata del controllo della malattia (DDC), misurata dal tempo della risposta della diagnosi iniziale (SD, PR o CR), fino alla diagnosi di progressione
5. Determinare i tassi della risposta funzionale (FRR), considerando Cg-Ae gli ormoni specifici (se aumentati al basale)
6. Valutare la sicurezza e tollerabilit¿ di 177Lu-edotreotide in pazienti GEP-NET
7. Determinare la qualit¿ della vita in relazione alla salute (HRQL) in pazienti GEP-NET durante e dopo la terapia (questionario EORTC QLQ- C30)
8. Valutare |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Sub-study A: Repetitive Full Dosimetry Imaging (D1 ¿ D4):
Objective: The total absorbed doses (AD) to kidneys and tumour from four cycles of 177Lu-edotreotide (D1 ¿ D4) will be estimated, by linear extrapolation of the AD measured on D1 with 7.5 ¿ 0.7 GBq to the full dose of 30 GBq. Dosimetry will be measured, using serial planar and single time point SPECT imaging. To verify the accuracy of total AD estimations, based on a linear extrapolation of AD measured during D1, full dosimetric imaging will be repeated during subsequent cycles (D2 ¿
D4) in a subgroup of approximately 20 patients, ready and able to undergo repetitive dosimetric imaging.
Sub-study B: 3D Dosimetry SPECT/CT Imaging:
Objective: Abdominal SPECT images (1-2 bed positions, covering liver, kidneys, tumour, as appropriate) will be acquired in a subgroup of approximately 20 patient of 177Lu-edotreotide group in addition to the compulsatory planar images at the following time points of 0.5, 6, 24, and 72 ¿ 96 h after injection of 177Lu-edotreotide. SPECT imaging will be performed after planar imaging. The absorbed doses determined by
3D dosimetry, will be analysed in comparison to absorbed doses values obtained by planar (2D) and hybrid (2D/3D) dosimetry.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sotto studio A: ripetizione completa dell'Imaging dosimetria (D1 - D4):
Obiettivo: Saranno stimate le dosi totali assorbite (AD) dai reni e il tumore durante i quattro cicli di 177Lu-edotreotide (D1-D4), mediante estrapolazione lineare dell'AD misurato su D1 con 7.5 ¿ 0.7 GBq alla dose completa di 30 GBq . La misurazione della dosimetria viene effettuata utilizzando l'imaging SPECT a livello planare e di singolo punto temporale. Per verificare l'esattezza delle stime totali di AD, sulla base di una estrapolazione lineare di AD misurata durante D1, l'imaging dosimetrico completo verr¿ ripetuto durante i cicli successivi (D2 -D4) in un sottogruppo di circa 20 pazienti, pronti e in grado di subire ripetute imaging dosimetriche.
Sotto studio B: Dosimetria 3D SPECT / CT Imaging:
Obiettivo: Le immagini SPECT addominali (1-2 posizioni a letto, che considerano il fegato, i reni, il tumore, se opportuno) saranno acquisite in un sottogruppo di circa 20 pazienti del gruppo 177Lu-edotreotide in aggiunta alle immagini planari obbligatorie nei seguenti orari di 0,5, 6, 24 e 72 - 96 h dopo l'iniezione di 177Lu-edotreotide. L'imaging SPECT verr¿ eseguito dopo l'imaging planare. Le dosi assorbite determinate con Dosimetria 3D, saranno analizzate in confronto ai valori delle dosi assunte ottenute tramite dosimetria planare (2D) e ibrida (2D / 3D).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
All patients must meet all of the following criteria:
1.DWritten informed consent
2.DMale or female = 18 years of age
3.DHistologically and clinically confirmed diagnosis of well- differentiated neuro-endocrine tumour of non-functional gastroenteric origin (GE-NET) or both functional or non-functional pancreatic origin (P-NET), tumour grade G1 or G2 (Ki-67 < 20%), unresectable or metastatic
4.DAvailability of existing biopsy specimen from primary tumour or metastasis or, if unavailable, willingness to undergo current biopsy for secondary central analysis
5.DMeasurable disease per RECIST 1.1, on CT/MRI scans, defined as at least 1 lesion with = 1 cm in longest diameter, and = 2 radiological tumour lesions in total. A maximum of 5 target lesions visible on CT/MRI will be defined, thereof not more than 2 lesions per organ
6.DSomatostatin receptor positive (SSTR+) disease, as evidenced by
SSTR imaging (SRI) within 4 months prior to randomisation, by:
•D68Ga-based SSTR PET imaging (e.g. using 68Ga-edotreotide or 68Ga- DOTATATE), or
•D111In-pentetreotide SSTR SPECT/planar imaging, or
•D99mTc-octreotide SSTR SPECT/planar imaging
All target lesions and = 90% of non-target lesions need to be positive for SSTR, demonstrated by adequate tracer uptake, being defined as being "clearly differentiable from background"
7.DRadiological disease progression, defined as:
•DProgressive disease per RECIST 1.1. criteria, evidenced by consecutive morphological imaging (CT or MRI) with = 90 days interval during the 12 months prior to randomisation
8.DKarnofsky performance status (KPS) scale = 70
9.DLife expectancy of at least 6 months
10.DGlomerular filtration rate (GFR, MDRD) = 60 mL/min/1.73 m^2
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1. Consenso informato scritto
2. Maschio o femmina = 18 anni
3. Diagnosi confermata istologicamente e clinicamente di tumore neuro endocrino ben differenziato di origine gastroenterica non funzionale (GE-NET) o di origine pancreatica sia funzionale che non funzionale (P-NET), grado del tumore G1 o G2 (Ki-67 <
20%), resecabile o metastatico
4. Disponibilità di un campione di una esistente biopsia del tumore primario o delle metastasi o, se non disponibile, disponibilità a sottoporsi ad una biopsia attuale per una analisi centralizzata secondaria.
5. Malattia misurabile in base a RECIST 1.1, con scansioni TAC/RM, definita come almeno 1 lesione = 1 cm nel diametro più lungo, e = 2 lesioni radiologiche del tumore in totale. Verranno definite un massimo di 5 lesioni target visibili con TAC/RM, perciò non più di 2 lesioni per organo
6. Malattia di recettore della somatostatina positivo (SSTR ),evidenziato da imaging SSTR (SRI) entro 4 mesi prima della randomizzazione,con:
- imaging 68Ga-based SSTR PET (e.g. usando 68Ga edotreotide o 68Ga-DOTATATE),
- o imaging SPECT/ planare111In-pentetreotide SSTR , o imaging SPECT/ planare 99mTc-octreotide SSTR
Tutte le lesioni target e le lesioni non target = 90% devono essere positive alla SSTR, positività dimostrata da un adeguato tracciante di captazione, definita come “chiaramente differenziabile dal contesto”
7. Progressione radiologica della malattia, definita come:
- Malattia progressiva in base ai criteri RECIST 1.1., evidenziati da imaging morfologica consecutiva (TAC o RM) con un intervallo =90 durante i 12 mesi prima della randomizzazione
8. Scala di Karnofsky (KPS) = 70
9. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
10. Tasso di filtrazione glomerulare (GFR, MDRD) = 60 mL/min/1.73 m2
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Known hypersensitivity to edotreotide or everolimus
2.Known hypersensitivity to DOTA, lutetium-177, or any excipient of edotreotide or everolimus or any other Rapamycin derivative
3.Known hypersensitivity to lysine, arginine, or any excipient of the nephroprotective amino acid solution
4.Prior exposure to any peptide receptor radionuclide therapy (PRRT),
5.Prior therapy with mTor inhibitors
6.Prior EFR (extended field radiation) to GEP-NET lesions or radioembolisation therapy (e.g. 90Y microspheres,
131I-lipiodol) with administration to the liver
7.Therapy with an investigational compound and/or medical device within 30 days or 5 half-life periods (whichever is longer) prior to randomisation
8.Subjects who have received a live vaccine up to 4 weeks prior to first dose
9.Current therapy with any prohibited medication (see 6.1.1)
10.Ongoing toxicity grade 2 according to CTCAE version 4.03 from previous standard or investigational therapies
11.Indication for surgical lesion removal with curative potential
12.Planned (for the period of study participation): chemotherapy, immunotherapy, radiation therapy, chemo-embolisation, bland embolisation, radio-embolisation, treatment with cyclosporine-A
13.Neuroendocrine tumours, not meeting the inclusion criteria:
•With known non-GEP-NET origin (e.g. pulmonary or gonadal primaries)
•Functional GE-NET
•NET with unknown primaries (CUP), manifesting as liver metastases
•Poorly differentiated neuroendocrine carcinomas(G3)
•NET for which no histological specimen for secondary histological analysis can be obtained
14.Total hepatic tumour burden > 70%
15.Brain metastases
16.Secondary malignoma within previous 5 years (except basalioma)
17.Serious non-malignant disease (e.g. psychiatric, infectious, autoimmune or metabolic), that may interfere with the objectives of the study or with the safety or compliance of the subject, as judged by the investigator
18.Renal, hepatic, cardiovascular, or haematological organ dysfunction, potentially interfering with the safety of the study treatments, as follows:
•Renal
oSerum potassium > 5.0 mmol/L
oRenal obstruction
oKnown nephropathy from any cause
•Hepatic
oTotal bilirubin > 1.5 x ULN
oAST or ALT > 2.5 x ULN oDAlkaline phosphatase > 5 x ULN
oAlbumin < 3 g/dL, unless prothrombin time is within normal range oKnown cirrhosis or other distinctly restricted liver function
•Cardiovascular
oNew York Heart Association classification III & IV
oUncontrolled hypertension
•Haematopoietic oPlatelets = 80 * 10^9/L
o Absolute neutrophil count (ANC) < 1 x 10^9 cells/L
19.Pregnant or breast-feeding women. Female patients of childbearing potential or male patients with female partners of childbearing potential, unless willing to practice full and true sexual abstinence or being surgically/permanently sterile or with a history of hysterectomy for women, not willing to practice effective contraception by using: a non- oral, injected or implanted non-oestrogen progesterone based hormonal method, male condom, vaginal diaphragm, cervical cap, intrauterine device, during the study period and for 56 days after treatment in the everolimus group and 66 days in the PRRT group (10 half-lives of 177Lu) after the last treatment cycle.
20.Subjects not able to declare meaningful informed consent on their own (e.g. with legal guardian for mental disorders) or any other vulnerable population to that sense (e.g. persons institutionalised, incarcerated etc.).
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1. Ipersensibilità nota a edotreotide o everolimus
2. persensibilità nota a DOTA, lutezio-177, o a qualsiasi eccipiente di
edotreotide o everolimus o a qualsiasi altro derivato della rapamicina
3. Ipersensibilità nota a lisina, arginina, o qualsiasi eccipiente delle soluzioni amino acidi nefroprotettive
4. Esposizione precedente a qualsiasi terapia con radionuclide recettore del peptide (PRRT), compreso 177Lu-edotreotide,
90Y-edotreotide o altri agenti SSTR-targeting (es. 177Lu- octreotate o 111In-pentetreotide ad alta dose)
5. Precedente terapia con inibitori mTor
6. Precedente EFR (radiazioni del campo esteso) alle lesioni
GEP-NET o terapia di radioembolizzazione (es. microsfere
90Y ,131I-lipiodolo) con somministrazione al fegato
7. Terapia con un preparato sperimentale e/o dispositivo medico entro 30 giorni o 5 periodi di emivita (a seconda di quale sia il più lungo) prima della randomizzazione
8 .Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo fino a 4 settimane prima della prima dose
9. Attuale terapia con qualsiasi farmaco proibito (vedi 6.1.1)
10. Tossicità in corso di grado 2 derivante da precedenti terapie standard o sperimentali (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 4.03)
11. Indicazione per rimozione chirurgica della lesione con potenziale curativo
12. Programmazione di (per il periodo della partecipazione allo studio): chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, chemio- embolizzazione, embolizzazione leggera, radio- embolizzazione, trattamento con ciclosporina A
13. Tumori neuroendocrini che non soddisfino i criteri di inclusione:
• Di nota origine non-GEP-NET (es. polmonari o gonadi primarie)
• GE-NET funzionale
• NET con primarie non note (CUP), che si manifestino come metastasi epatiche
• Carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati (G3)
• NET per cui non sia possibile ottenere nessun campione
istologico per un’analisi istologica secondaria
14. Carico totale del tumore epatico > 70%
15. Metastasi al cervello
16. Malignoma secondario entro i precedenti 5 anni (tranne il basalioma)
17. Malattia non maligna grave (es. psichiatrica, infettiva, autoimmune o metabolica), che possa interferire con gli obiettivi dello studio o con la sicurezza o compliance del soggetto, in base al giudizio dello sperimentatore
18. Disfunzione organica renale, epatica, cardiovascolare, o ematologica, che possa n
potenzialmente interferire con la sicurezza dei trattamenti in studio, come segue:
- Renale
- Potassio sierico > 5.0 mmol/l
- Ostruzione renale
- Nefropatia nota di qualsiasi origine
- Epatica
- Bilirubina totale > 1.5 x ULN
- AST o ALT > 2.5 x ULN
- Fosfatasi Alcalina > 5 x ULN
- Albumina < 3 g/dL, a meno che il tempo di protrombina sia entro i valori normali
- Cirrosi nota o altra funzione epatica distintamente limitata
- Cardiovascolare
- Classificazione New York Heart Association III & IV
- Ipertensione non controllata
- Ematopoietica
- Piastrine 80 * 109/L
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1 x 109 cells/L
19. Donne in gravidanza o allattamento. Pazienti femmine potenzialmente fertili o pazienti maschi con compagne femmine potenzialmente fertili a meno che non intendano praticare una piena e completa astinenza sessuale che siano permanentemente/chirurgicamente sterili o con una storia di isterectomia per le donne, che non intendano praticare una contraccezione efficace usando: un non estrogeno non orale iniettato o impiantato a base di progesterone, preservativo maschile, diaframma vaginale, cappuccio della cervice, dispositivo intrauterino, durante lo studio e per 56 giorni dopo il trattamento nel gruppo everolimus nel gruppo PRRT, e per 66 giorni (10 emivite di 177Lu) dopo l’ultimo ciclo di trattamento.
20. Soggetti non in grado di fornire un significativo consenso informato da soli (es. con tutore legale per disordini mentali) o qualsiasi altra popolazione vulnerabile (es. persone internate, incarcerate ecc.)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoint is progression-free survival (PFS). Diagnosis of progression will be established based on morphological imaging (MRI and/or CT) according to RECIST 1.1. |
| L'endpoint primario è la sopravvivenza libera dalla progressione (PFS). La diagnosi di progressione sarà stabilita in base a immagini morfologiche (RM e / o TAC) secondo RECIST 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression-free survival (PFS) will be determined as time elapsed between randomisation and the date of first objective report of tumour progression (evaluated by RECIST criteria, 1.1) |
| La sopravvivenza senza progressione (PFS) sarà determinata come il tempo trascorso tra la randomizzazione e la data del primo rapporto oggettivo della progressione tumorale (valutata con i criteri RECIST, 1.1) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary endpoints include overall survival (OS), parameters of morphological and functional tumour response, safety, health-related quality of life (HRQL). Furthermore, patient and tumour characteristics, as well as the degree of 177Lu-edotreotide uptake will be exploratively analysed as possible predictors of PRRT efficacy. |
| Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale (OS), i parametri della risposta tumorale morfologica e funzionale, la sicurezza, la qualit¿ della vita relativa alla salute (HRQL). Inoltre, le caratteristiche del paziente e del tumore, nonch¿ il grado di assunzione di 177Lu-edotreotide saranno analizzate in modo esplorativo come possibili predittori dell'efficacia della PRRT. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study |
| Alla fine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Dosimetry: To assess differences in tumour and kidney radiation dose
estimates, obtained with 2D compared to hybrid (2D/3D) and 3D (SPECT) imaging
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Dosimetria: Valutare le differenze nelle stime della dose di radiazioni del tumore e del rene
ottenute con 2D rispetto ad immagini ibride (2D / 3D) e 3D (SPECT) |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| South Africa |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the last visit of the last patient or the last date of follow-up of toxicities, if required (whichever is the later). |
| La fine dello studio ¿ definita come l'ultima visita dell'ultimo paziente o l'ultima data di follow-up della tossicit¿, se necessario (qualunque si verifichi dopo). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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