Clinical Trial Results:
Adolescent Type 1 Diabetes Cardio-Renal Intervention Trial
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Summary
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EudraCT number |
2007-001039-72 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
18 Jan 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Jun 2017
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First version publication date |
11 Jun 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RP06
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN91419926 | ||
US NCT number |
NCT01581476 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, jointly with University of Cambridge
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Sponsor organisation address |
Addenbrooke's Hospital, Hills Rd, Cambridge, United Kingdom, CB2 0QQ
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Public contact |
Professor David Dunger, University Department of Paediatrics
Box 116, Addenbrooke’s Hospital
Hills Road, Cambridge, CB20QQ, +44 1223762944, dbd25@cam.ac.uk
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Scientific contact |
Professor David Dunger, University Department of Paediatrics
Box 116, Addenbrooke’s Hospital
Hills Road, Cambridge, CB20QQ, +44 1223762944, dbd25@cam.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Jan 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Jan 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Jan 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether intervention with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI), Statins, or a combination of both, when compared with placebo, will reduce urinary albumin excretion, decline in renal function and the risk for diabetic nephropathy (DN) and cardiovascular disease (CVD) in adolescents with Type 1 Diabetes (T1D).
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Protection of trial subjects |
Informed consent/assent was obtained for all participants. Where participant were under 16, parental consent was obtained in addition to participants assent.
Safety bloods were taken to monitor participants for any side effects from the IMP. Adverse events were recorded at each visit during the trial.
At screening, all subjects were allocated a unique Study ID number based on the country of origin, specific site and sequence of recruitment, which was translated into a barcode used for all subsequent correspondence, transfer of samples and data input. Confidential data was retained at the study sites in a secure study file. At all times the confidentiality of the subjects was maintained, and reports to meetings and publications did not include confidential or data identifying individuals.
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Background therapy |
N/A | ||
Evidence for comparator |
The prognosis for young people diagnosed with T1D during childhood remains poor and this may relate to the higher HbA1c levels encountered during puberty. Microalbuminuria (MA) identifies subjects at risk for DN and CVD and it is often observed in adolescent subjects but it is rarely treated before the age of 18 years because at the end of puberty rates of albumin excretion decline and, in some subjects, it will return into the normal range. However, evidence indicates that subjects with “transient” and “persistent MA” have experienced renal and general endothelial damage during puberty and renoprotection to prevent long-term complications is warranted. In adults, use of ACEI and Statins is increasing and in order to determine whether these agents are of value in the adolescent population we need to carry out a pragmatic clinical trial. The major endpoint of such a study would be a change in albumin excretion but secondary endpoints should include markers of CVD, renal function, retinopathy, quality of life combined with detailed assessment of compliance and likely health economic benefits. | ||
Actual start date of recruitment |
22 Apr 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 118
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 124
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 201
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Worldwide total number of subjects |
443
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EEA total number of subjects |
118
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
184
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Adolescents (12-17 years) |
259
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
First subject was recruited 22/04/2009. Last subject recruited to the intervention study 17/08/2013. Recruitment was carried out in centres in Australia, Canada and the UK. | |||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were screened as part of the NFS study in the UK or in separate screening studies in Australia and Canada. 2 sets of 3 urines were collected and log ACR measures. An algorithm taking a number of factors into account was used to determine risk tertile. Those in high risk upper tertile were invited to join the intervention study | |||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
follow-up (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | |||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The study is a 2 by 2 factorial design. Patient were randomised to one of four mutually exclusive groups:
Placebo/Statin, ACE/Statin, Placebo/Placebo, ACE/Placebo
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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ACE Inhibitor | |||||||||||||||||||||||||
Arm description |
ACE Inhibitor | |||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Quinapril
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Investigational medicinal product code |
PL 00057/0514,0515,0516,0517
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Other name |
Accupro
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
starting dose 5mg increased to 10mg daily after 2 weeks
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Arm title
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statin | |||||||||||||||||||||||||
Arm description |
statin | |||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Atorvastatin
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Investigational medicinal product code |
PL 39933/0001
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Other name |
Lipitor
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
10mg once daily
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Arm title
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ACE inhibitor matched placebo | |||||||||||||||||||||||||
Arm description |
dummy placebo tablets | |||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
placebo tablet
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Arm title
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Statin matched placebo | |||||||||||||||||||||||||
Arm description |
dummy placebo tablet | |||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
placebo tablet
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
ACE Inhibitor
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Reporting group description |
ACE Inhibitor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
statin
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Reporting group description |
statin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ACE inhibitor matched placebo
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Reporting group description |
dummy placebo tablets | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Statin matched placebo
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Reporting group description |
dummy placebo tablet | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
ACE Inhibitor
|
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Reporting group description |
ACE Inhibitor | ||
Reporting group title |
statin
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Reporting group description |
statin | ||
Reporting group title |
ACE inhibitor matched placebo
|
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Reporting group description |
dummy placebo tablets | ||
Reporting group title |
Statin matched placebo
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Reporting group description |
dummy placebo tablet | ||
Subject analysis set title |
Final Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
The full analysis (or intention-to-treat) population comprises all randomised participants, regardless of eligibility error, post-randomisation withdrawal, and whether the correct, or sufficient, of the two study treatments was received for the two to four years or less, with sufficient or insufficient compliance
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End point title |
Annualised Area under Curve of log Albumin to Creatinine Ratio | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
ACR was measured on 3 consecutive days at each 6-monthly visit from urine samples. For the primary outcome, these were aggregated into the mean of the three log10 transformed values. As no further urines were obtained at the time of randomization, the values at this time point were interpolated from those obtained at screening and the first post-randomization visit. The trapezium rule was used to calculate AUC of observations taken at screening through to the final visit, using calendar dates. The time on study was the difference between randomization and final visit dates (after 2-4 years) or withdrawal from study. The AUC was divided by the time on study to provide one, time-standardized value, per patient.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
derived from repeated measurements taken up to 4 years or completion of study, whichever occurs earliest per patient.
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Statistical analysis title |
ACEI comparison | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ancova comparig the ACEI to placebo groups
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Comparison groups |
ACE Inhibitor v ACE inhibitor matched placebo
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Number of subjects included in analysis |
406
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.65 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.01
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.05 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.03 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.02
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Statistical analysis title |
Statin comparison | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ancova comparig the Statin to placebo groups
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Comparison groups |
statin v Statin matched placebo
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Number of subjects included in analysis |
406
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.45 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.01
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.02 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.02
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||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information [1]
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were recorded from consent until final study visit was completed.
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Adverse event reporting additional description |
AEs were recorded on a rolling log at each visit and reviewed locally and sent to co-ordinating centre. SAEs were reported to coordinating centre within 24hr of knowledge.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
ACEI/Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ACEI/Statin
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Placebo/Placebo
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Placebo/Statin
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Reporting group description |
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| Notes [1] - There are no non-serious adverse events recorded for these results. It is expected that there will be at least one non-serious adverse event reported. Justification: Non-serious adverse events were not coded. |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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28 Apr 2008 |
Protocol Version 2
Incorporation of recommendations from ethics committee, steering committee and DMEC
(submitted to MREC & MHRA) |
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02 Oct 2008 |
Protocol version 3
Change to study drug Quinapril reference from study drug B to study drug Q throughout protocol.
Change in PI for Western Australia from Associate Professor Timothy Jones to Dr. Liz Davis
Change in evaluation criteria of Myopathy using CK and ALT levels – Section 8.6.7.2. (page 24).
Change to inclusion age range from 11 - 15 years old to 11 - 16 years old throughout protocol. Age range to include 16 years olds screened as 15 year olds and consented late into the trial due to delay in opening the trial. Information Sheet for young people intervention group amended to reflect increase in inclusion age from 15 to 16 years old.
Change to drug manufacture of Quinapril placebo to reflect the agreement that Catalent Pharma Solutions are now to produce the Quinapril placebo - Section 8.6.1(page 21)
Addition to emergency unblinding requirements. Investigators to provide justification form to CTU - Section 8.6.4 (page 22).
Change in terminology for CPK test (Creatine phosphokinase) to CK (Creatine Kinase) - throughout protocol and Section 18.10 (page 68).
Change in dose management for Quinapril for cough and hypotension. More guidance on management and possible re-start of study drug - Section 8.6.7.1 (page 23). Change in dose adjustment guidance for Quinapril at two weeks visit (visit 3) – Section 8.7.2 (page 27).
Addition of List of contraindicated drug products for Atorvastatin and Quinapril - Section 18.4 (page 62).
(Submitted to MREC & MHRA)
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12 Jun 2009 |
Protocol Version 4
Additional assessments of cardiovascular function and retinal photography:
Protocol revised to include these additional measurements throughout.
Additional references included in the protocol as a result of including the extra cardiovascular and retinopathy measurements.
Changes to secondary study objectives and endpoints in the low-risk non-randomised subjects - minor changes to the secondary objectives and endpoints of the study in the non-intervention group to account for the inclusion of the FMD, PWV and retinopathy assessments.
Clarification of information regarding interaction of the IMP with other drugs - necessary to increase the number of possible drug interactions in the light of new findings.
Changes to sampling in the non-intervention (low risk) group - inconsistencies in the samples taken and sampling frequencies for the non-intervention study group between the protocol text, study procedures (protocol section 18.6) and information sheets have been resolved.
Correction of errors in the study procedures and Visit Schedule for the intervention group - inconsistencies in the samples taken and sampling frequencies for the intervention group between the study procedures (protocol section 18.5) and Visit Schedule resolved.
Correction of minor textual errors - including misspellings, changes of title and e-mail address of Principal Investigators.
(Submitted to MREC & MHRA)
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16 Dec 2010 |
Protocol version 5
Update in contact details. Details of eGFR calculation for participants over 18yrs clarified. Various other administrative corrections.
(Submitted to MREC & MHRA) |
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19 Aug 2011 |
Protocol version 6
Update in contact details. Eligibility age changed from 11-16 to 10-16yrs. Update in wording with regard insurance at the request of the sponsor.
(Submitted to MREC & MHRA) |
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13 Sep 2012 |
Protocol version 7
Update of contact details & addition of new sites in Australia and Canada. Timeline updated. Removal of references to SOPs. Addition of IMP disposal at local sites.
(submitted to MREC only) |
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24 Jul 2013 |
Protocol version 8
Update to sponsor contacts, change in statistician, Update to contact details of DMEC member, change in PI at Monash. Addition of study procedures to synopsis that had previously been omitted. As recruitment to the study has continued the minimum period of exposure to intervention has been reduced. All references to a minimum period have been removed. Pubertal staging – added where it acceptable. GFR decline – further information has been added. More information has been added with regard suspension/withdrawal of study medications and also the recommencement of intervention. Study visits – clarification on study visits and what is classed as a missed visit. Data management – updated to reflect changes implemented by sponsor. Update of timelines.
(Submitted to MREC only) |
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29 Jan 2014 |
Protocol version 9
Update to the name and contact details of the central cardiovascular laboratory.
Changes to the wording in the combined flow chart and through text to allow randomisation to occur prior to visit 2 (initiation of therapy) as this occurs in a number of visits. Test changes to timing of visits from date of initiating therapy rather than date of randomisation. Sample, handling and shipment has been updated to allow the secondary samples retained at site to be shipped and collected by the central coordinating team and stored in a safe repository in the UK.
(Submitted to MREC only) |
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16 Jan 2015 |
Protocol version 10
Changes in address details for the CI and Central Co-ordinating Centre for Australia; change of affiliation and contact information for Aardex Ltd; change of name and contact information for study co-ordinator (Australia); request for blood samples collected at annual routine clinic appointments to include also samples required for study visits (Observational study only); request for the collection of an additional blood sample at the Final study visit to allow DNA extraction; request for MA status to be checked locally at the very end of the study to support decisions regarding ongoing medical management; addition of a study publications policy
(Submitted to MREC only) |
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21 Oct 2015 |
Protocol version 11
Update of contact information. Addition of information about the collection and analysis of DNA sample at final visit. Additional information added about interaction of study drugs with other drug products. Publication policy added.
(Submitted to MREC & MHRA) |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
