| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple en recidiva y/o resistente al tratamiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma is a type of blood cancer that affects the white blood cells that produce antibodies |
| El Mieloma Multiple es un tipo de cancer de las células sanguineas que afecta a los leucocitos productores de anticuerpos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety and tolerability of Thalidomide-dexamethasone-Elotuzumab (TdE) in subjects with relapsed and/or refractory MM as assessed by the incidence of severe (Grade 3 or higher) non-hematologic adverse events (AEs). |
| Determinar la seguridad y la tolerabilidad de Talidomida-dexametasona-Elotuzumab (TdE) en los sujetos con MM en recidiva o resistente al tratamiento, en su evaluación mediante la incidencia de acontecimientos adversos (AA) no hematológicos intensos (grado 3 o superior). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the frequency of dose modifications due to AEs in subjects with relapsed/refractory multiple myeloma treated with TdE.
Exploratory Objectives:
? To evaluate the general safety of the TdE regimen
? To evaluate the clinical activity of TdE as defined by the modified International Myeloma Working Group (IMWG) response criteria
? To characterize the PK and immunogenicity of elotuzumab
? To assess safety and clinical activity of TdEC in those subjects who have a suboptimal response to TdE.
Pharmacogenetic research objective:
To study the association between genetic variation and drug response. Bristol-Myers Squibb may also use the DNA to study the causes and further progression of multiple myeloma. |
Determinar la frecuencia de las modificaciones de la dosis por acontecimientos adversos en los sujetos con mieloma múltiple en recidiva o resistente al tratamiento, tratados con TdE.
Objetivos exploratorios:
? Evaluar la seguridad general de la pauta de TdE.
? Evaluar la actividad clínica de TdE, de acuerdo con su definición por los criterios modificados de respuesta del International Myeloma Working Group (IMWG).
? Caracterizar la farmacocinética y la inmunogenia del elotuzumab.
? Evaluar la seguridad y la actividad clínica de TdEC en los sujetos con respuesta subóptima a TdE.
Objetivo de Farmacogenética:
Estudiar la asociación entre variación genética y respuesta a la medicación. Bristol-Myers Squibb podría utilizar también el ADN para estudiar las causas y la progresión ulterior del mieloma múltiple. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent
a) Subject is, in the investigator?s opinion, willing and able to comply with the protocol requirements.
b) Subject has given voluntary written informed consent before performance of any study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to their future medical care.
2) Target Population
a) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 - 1 for the TdE safety-lead in cohort; performance status of 0 - 2 for additional subjects.
b) Confirmed diagnosis of previously treated multiple myeloma with documented progression by IMWG criteria after or during the most recent therapy. There is no limit to the number of prior lines of therapy.
c) Measurable disease as defined by at least one of the following:
i) Serum IgG, IgA or IgM M-protein >or= 0.5 g/dL, or serum IgD M-protein >or= 0.05 g/dL, OR
ii) Urine M protein >or= 200 mg excreted in a 24-hour collection sample; OR
iii) Involved serum free light chain level >or= 10 mg/dL provided the free light chain ratio is abnormal
3) Age and Reproductive Status
a) Men and women, age >or= 18 years or legal age of consent per local regulations
b) Women of childbearing potential (WOCBP) must use highly effective methods of birth control for at least 4 weeks before study treatment, throughout the study, even in the setting of dose interruptions, and for 3 months after the last dose of study treatment to minimize the risk of pregnancy. WOCBP must follow instructions for birth control for the entire duration of the study including a minimum of 90 days after dosing has been completed.
Contraceptive methods must include at least one highly effective method AND one additional effective barrier method.
The use of IUDs shall be at the discretion of the investigator.
Hormonal contraceptives may not be used for contraception unless a drug-drug interaction study has demonstrated that the PK of the hormone based contraceptive has not been adversely affected. The use of hormone based contraceptives is not otherwise restricted.
c) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the first dose of investigational product.
d) Women must not be breastfeeding.
e) Subjects must be willing to refrain from blood donations during study drug therapy and for 90 days after therapy.
f) Men must agree to use a latex condom during sexual contact with a pregnant woman or with a WOCBP during treatment and for 1 week after dose interruption and/or cessation of treatment, even if they have had a successful vasectomy, and must agree not to donate sperm during study drug therapy and for 90 days after therapy.
g) All subjects must follow instructions for birth control for the entire duration of the study and a minimum of 90 days after dosing has been completed.
4) Pharmacogenetic
To participate in the Pharmacogenetic Sample Amendment, subjects
must provide a signed Pharmacogenetic Blood DNA informed consent. |
1) Firma del consentimiento informado por escrito
a) En opinión del investigador, el sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
b) El sujeto ha otorgado voluntariamente su consentimiento informado por escrito antes de la realización de ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica normal, con el entendimiento de que el sujeto puede retirar su consentimiento en cualquier momento, sin perjuicios para su atención médica futura.
1) Población de interés
a) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 - 1 para la cohorte de preinclusión para estudio de la seguridad de TdE; estado funcional de 0 - 2 para los sujetos adicionales.
b) Diagnóstico confirmado de mieloma múltiple tratado anteriormente con progresión documentada mediante los criterios del IMWG, durante o después de su tratamiento más reciente. No hay límite para el número de líneas anteriores de tratamiento.
c) Enfermedad mensurable, lo que se define como mínimo por uno de los siguientes criterios:
i) proteína M de tipo IgG, IgA o IgM en el suero >o= 0,5 g/dl o proteína M de tipo IgD en el suero > 0,05 g/dl;
ii) proteína M en la orina >o= 200 mg en una muestra de orina de 24 horas;
i) concentración de las cadenas ligeras libres en el suero afectadas >o= 10 mg/dl, a condición de que el cociente de cadenas ligeras libres sea anormal.
3) Edad y estado reproductivo
a) Hombres y mujeres, de >o= 18 años o de edad legal para otorgar su consentimiento de acuerdo con las normativas locales.
b) Las mujeres potencialmente fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, como mínimo desde cuatro semanas antes del tratamiento del estudio, a lo largo del estudio (incluso en caso de interrupción de la dosis) y durante los tres meses siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio, a fin de disminuir el riesgo de embarazo. Las mujeres potencialmente fértiles deben seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos a lo largo de todo el estudio, incluido un mínimo de 90 días después de la finalización del tratamiento.
Los métodos anticonceptivos deben incluir como mínimo un método altamente eficaz Y un método de barrera eficaz adicional.
El uso del DIU quedará a criterio del investigador.
No puede utilizarse un anticonceptivo hormonal para la anticoncepción si un estudio de interacciones medicamentosas no ha demostrado que no se ve afectada adversamente la farmacocinética del anticonceptivo hormonal. Por lo demás, no hay otra restricción para el uso de anticonceptivos hormonales
c) Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en el suero o la orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de HCG) en el plazo de las 24 horas anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
d) Las mujeres no deben amamantar.
e) Los sujetos deberán estar de acuerdo en abstenerse de donar sangre durante el tratamiento con el fármaco del estudio y los 90 días siguientes.
f) Los hombres deben mostrar su conformidad en utilizar un preservativo de látex durante sus relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con mujeres potencialmente fértiles, durante el tratamiento y una semana después de la interrupción de la dosis o el abandono del tratamiento, incluso aunque hayan sido sometidos con éxito a vasectomía; también deberán estar de acuerdo en no donar semen durante el tratamiento con el fármaco del estudio y los 90 días siguientes.
g) Todos los sujetos deberán seguir las instrucciones acerca de la anticoncepción durante todo el estudio y un mínimo de los 90 días siguientes a la finalización del tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Target Disease Exceptions
a) Solitary bone or solitary extramedullary plasmacytoma as the only evidence of plasma cell dyscrasia.
b) MGUS, smoldering myeloma or Waldenström?s macroglobulinemia.
c) Active plasma cell leukemia (defined as either 20% of peripheral WBC comprised of plasma/CD138+ cells or an absolute plasma cell count of 2 x 109 /L).
d) Subjects with non-secretory myeloma.
2) Medical History and Concurrent Diseases
a) Any medical conditions that, in the investigator?s opinion, would impose excessive risk to the subject. Examples of such conditions include:
i) Any uncontrolled disease, such as pulmonary disease, infection, or seizure disorder
ii) Any altered mental status or any psychiatric condition that would interfere with the understanding of the informed consent
b) Significant cardiac disease as determined by the investigator, including:
i) Known or suspected cardiac amyloidosis;
ii) Congestive heart failure of Class III or IV of the NYHA classification;
iii) Uncontrolled angina, hypertension, or arrhythmia;
iv) Myocardial infarction in past 6 months;
v) Any uncontrolled or severe cardiovascular disease
vi) Prior cerebrovascular event with persistent neurologic deficit
c) Prior or concurrent malignancy, except any malignancy from which the subject has been disease-free for >or= 5 years
d) Known HIV infection
e) Active hepatitis A, B, or C
f) Uncontrolled diabetes
g) Grade >or= 2 neuropathy.
h) Any residual AEs from prior chemotherapy, surgery, or radiotherapy that have not resolved to < Grade 2.
i) Unable to tolerate thromboembolic prophylaxis including as clinically indicated, aspirin, Coumadin (warfarin) or low-molecular weight heparin.
3) Physical and Laboratory Test Findings
a) Corrected serum calcium >or= 11.5 mg/dL within 2 weeks of enrollment (despite appropriate measures such as hydration, a short course of steroids, bisphosphonates, or calcitonin).
b) Absolute neutrophil count < 1000 cells/mm3. No growth factors allowed within
1 week of enrollment.
c) Platelets < 75,000 cell/mm3 (75 x 109/L). Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement before enrollment and must be no more than 14 days before enrollment. No transfusions are allowed within 72 hours before qualifying laboratory value.
d) Hemoglobin < 8 g/dL. Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement before enrollment and must be no more than 14 days before enrollment. No transfusions are allowed within 72 hours before qualifying laboratory value.
e) Creatinine clearance < 30 mL/minute measured by 24-hour urine collection or estimated by the Cockcroft-Gault formula
Subjects with a measured or estimated creatinine clearance of 30-40 ml/minute on screening labs must have a repeat measurement or estimation of creatinine clearance by the Cockcroft-Gault formula within 72 hours of starting treatment to confirm eligibility (based on an estimated creatinine clearance of >or= 30 mL/minute).
f) Total bilirubin > 1.5 x ULN.
g) Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >or= 3 x ULN.
4) Prior Therapy or Surgery
a) Major surgery within 4 weeks or radiation therapy within 2 weeks prior to Cycle 1
Day 1 (localized radiation therapy for palliative treatment acceptable).
b) Administration of chemotherapy, biological, immunotherapy, or investigational agent (therapeutic or diagnostic) within 3 weeks prior to Cycle 1 Day 1 (14 days for non-myelosuppressive therapy). Subjects should be 6 weeks from last dose of nitrosourea, nitrogen mustards or monoclonal antibody, 12 weeks from autologous stem cell transplant (SCT), and 16 weeks from allogeneic SCT.
c) Discontinued any IMiD due to a Grade >or= 3 toxicity (unless the toxicity was neutropenia).
d) Steroid use within 3 weeks of Cycle 1 Day 1, except for <or= 5 mg prednisone (or equivalent) per day or steroids with little to no systemic absorption (ie, topical or inhaled steroids).
e) Prior exposure to elotuzumab or prior participation in an elotuzumab clinical trial.
5) Allergies and Adverse Drug Reaction
a) Hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in elotuzumab, thalidomide, or dexamethasone.
6) Sex and Reproductive Status
a) Women of childbearing potential who are pregnant or lactating or unwilling to use effective birth control.
b) Sexually active fertile men not using effective birth control if their partners are WOCBP.
7) Other Exclusion Criteria
a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness |
1.1.1 Criterios de exclusión
1) Exclusiones por la enfermedad diana
a) Plasmocitoma óseo solitario o plasmocitoma extracelular solitario como única prueba de discrasia de células plasmáticas.
b) Gammapatía monoclonal de significación indeterminada, mieloma quiescente o macroglobulinemia de Waldenström.
c) Leucemia de células plasmáticas activa (definida como un 20% de leucocitos periféricos consistentes en células plasmáticas/CD138+ o bien un recuento absoluto de células plasmáticas de 2 × 109/l).
d) Sujetos con mieloma no secretor.
2) Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes
a) Cualquier trastorno médico que, en opinión del investigador, pueda suponer un riesgo excesivo para el sujeto. Pueden citarse los siguientes ejemplos:
i) cualquier enfermedad no controlada, como neumopatía, infección, trastorno epiléptico;
ii) todo trastorno del estado mental o proceso psiquiátrico que pueda dificultar la comprensión del consentimiento informado.
b) Cardiopatía importante, a criterio del investigador, como:
i) amiloidosis cardiaca conocida o de sospecha;
ii) insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV de la clasificación de la NYHA;
iii) angina, hipertensión o arritmia no controladas;
iv) infarto de miocardio en los 6 últimos meses;
v) cualquier enfermedad cardiovascular no controlada o intensa;
vi) accidente cerebrovascular anterior con déficit neurológico persistente.
c) Neoplasia maligna previa o concomitante, salvo si el sujeto se encuentra libre de enfermedad desde >o= 5 años.
d) Infección conocida por el VIH.
e) Hepatitis A, B o C activa.
f) Diabetes no controlada.
g) Neuropatía de grado >o= 2.
h) Cualquier acontecimiento adverso residual de quimioterapia, cirugía o radioterapia anteriores que no se haya resuelto a grado < 2.
i) Imposibilidad de tolerar profilaxis tromboembólica, lo que incluye, según esté clínicamente indicado, ácido acetilsalicílico, cumarínicos (warfarina) o heparina de bajo peso molecular.
3) Resultados de la exploración física y de los análisis de laboratorio
a) Calcio sérico corregido >o= 11,5 mg/dl en el plazo de las dos semanas anteriores a la entrada en el estudio.
b) Recuento absoluto de neutrófilos < 1000 células/mm3. No se permiten los factores de crecimiento en el plazo de la semana anterior a la entrada en el estudio.
c) Plaquetas < 75.000 células/mm3. El valor de laboratorio que habilite para el estudio debe obtenerse en la determinación más reciente antes de la entrada en el estudio y nunca más de 14 días antes de ella. No se permiten transfusiones en el plazo de las 72 horas anteriores al valor de laboratorio que habilite para el estudio.
d) Hemoglobina < 8 g/dl. El valor de laboratorio que habilite para el estudio debe obtenerse en la determinación más reciente antes de la entrada en el estudio y nunca más de 14 días antes de ella. No se permiten transfusiones en el plazo de las 72 horas anteriores al valor de laboratorio que habilite para el estudio.
e) CrCl < 30 ml/min medido en orina de 24 horas o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
f) Bilirrubina total > 1,5 × LSN.
g) AST o ALT >o= 3 × LSN.
4) Tratamiento o cirugía anteriores
a) Cirugía mayor en el plazo de cuatro semanas antes del ciclo 1, día 1 o radioterapia en el plazo de dos semanas antes de dicho momento.
b) Administración de quimioterapia, tratamiento biológico, inmunoterapia o un producto en investigación (con fin terapéutico o diagnóstico) en el plazo de las tres semanas anteriores al ciclo 1, día 1 (14 días en el caso del tratamiento no mielosupresor). Deberán haber transcurrido seis semanas desde la última dosis de una nitrosourea, mostaza nitrogenada o anticuerpo monoclonal, 12 semanas desde un trasplante autólogo de células madre y 16 semanas desde un trasplante alogénico de células madre.
c) Abandono de cualquier inmunomodulador por toxicidad de grado >o= 3 (salvo si la toxicidad fuera neutropenia).
d) Uso de corticoesteroides en el plazo de tres semanas antes del ciclo 1, día, excepto <o= 5 mg de prednisona (o equivalente) al día o corticoesteroides con escasa o nula absorción sistémica (esto es, tópicos o inhalados).
e) Exposición anterior al elotuzumab o participación anterior en un ensayo clínico con elotuzumab.
5) Alergias y reacciones adversas a medicamentos
a) Hipersensibilidad a las proteínas recombinantes o a los excipientes de elotuzumab, talidomida o dexametasona.
6) Sexo y estado reproductivo
a) Mujeres potencialmente fértiles que están embarazadas o en periodo de lactancia, o que no están dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz.
b) Hombres fértiles sexualmente activos que no están dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz y cuyas parejas son potencialmente fértiles.
7) Otros criterios de exclusión
a) Prisioneros o sujetos confinados involuntariamente.
b) Sujetos retenidos forzosamente para recibir tratamiento para una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is the proportion of subjects who experience one or more severe (Grade 3 or higher) non-hematologic AEs in subjects receiving TdE for relapsed/refractory MM |
| El criterio principal de valoración en este estudio es el porcentaje de sujetos que presenten uno o más acontecimientos adversos no hematológicos intensos (grado 3 o superior) entre los sujetos tratados con TdE por un mieloma múltiple en recidiva o resistente al tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Evaluations will be conducted on all treated subjects over the TdE treatment period. The TdE treatment period is defined as the duration from the first dose of the study drug until the earlier of discontinuation from TdE or the time when cyclophosphamide is
initiated. |
| Los análisis se llevarán a cabo en todos los sujetos tratados a lo largo del periodo de tratamiento con TdE. Este periodo se define como el transcurrido desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la retirada del TdE o el momento de inicio de la ciclofosfamida. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? The general safety endpoints are serious and non-serious AEs, clinical laboratory tests, and vital sign measurements.
? Efficacy Endpoints will be assessed based on the modified IMWG criteria.
Objective Response Rate (ORR)
Time to Response (TTR)
Duration of Response (DOR)
? Pharmacokinetics of Elotuzumab
? The immunogenicity endpoints are serum titer values and the presence of anti?elotuzumab antibodies |
-Los criterios de valoración de la seguridad general son los acontecimientos adversos graves y no graves, las determinaciones de laboratorio y las determinaciones de las constantes vitales.
-Los criterios de valoración de eficacia serán evaluados según los criterios del IMWG modificados.
Tasa de respuesta objetiva (TRO)
Tiempo hasta la respuesta (THR)
Duración de la respuesta (DDR)
-Concentraciones séricas de elotuzumab
-Los criterios de valoración de la inmunogenia son los títulos séricos y la presencia de anticuerpos antielotuzumab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety and Efficacy Evaluations will be conducted on all treated subjects over the TdE treatment period. Every 4 weeks from date of first dose of study drug on Cycle 1 Day 1 until progression on TdEC.
Pharmacokinetics and immunogenicity will be evaluated in cycles 1,2,3,4 and 6 and since then, every 3 cycles, until end of treatment and 30 and 60 days of follow-up |
Los análisis de seguridad y eficacia se llevarán a cabo en todos los sujetos tratados a lo largo del periodo de tratamiento con TdE.
Cada cuatro semanas desde la fecha de primera administración de medicación en el C1D1 hasta la progresión con TdEC.
La farmacocinética y la inmunogenia será evaluada en los ciclos 1,2,3,4 y 6 y desde entonces cada 3 ciclos, hasta el fin de tratamiento, y a los 30 y 60 días de seguimiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit of Last Subject |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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