E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Adult patients with relapsed and/or refractory B-precursor Acute lymphoblastic leukaemia |
Soggetti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B recidiva/refrattaria |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Adult patients with Acute lymphoblastic leukaemia - a cancer of the blood and marrow - which did not completely respond to treatment or has relapsed after first responding to therapy |
Pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta - un tumore del sangue e midollo - che non hanno completamento risposto al trattamento o che hanno recidivato dopo la prima risposta alla terapia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000845 |
E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10063625 |
E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
evaluate the effect of blinatumomab on overall survival (OS) when compared to standard of care (SOC) chemotherapy |
alutare gli effetti di blinatumomab sulla sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• evaluate hematological response induced by blinatumomab when compared to SOC chemotherapy
• evaluate event free survival induced by blinatumomab when compared to SOC chemotherapy
• evaluate minimal residual disease (MRD) remissions induced by blinatumomab when compared to SOC chemotherapy
• estimate the effect of blinatumomab on patient reported outcomes, global health status/quality of life (QoL) using the EORTC QLQ-C30
• evaluate the incidence of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) and 100-day mortality following HSCT in blinatumomab treated subjects when compared to SOC chemotherapy
• evaluate the safety of blinatumomab when compared to SOC chemotherapy
Exploratory:
• evaluate blinatumomab exposure-response relationships for efficacy and safety |
•Valutare la risposta ematologica indotta da blinatumomab rispetto alla chemioterapia standard
•Valutare la sopravvivenza libera da eventi (Event-Free Survival, EFS) indotta da blinatumomab rispetto alla chemioterapia standard
•Valutare i tassi di remissione della malattia residua minima (Minimal Residual Disease, MRD) indotti da blinatumomab rispetto alla chemioterapia standard
•Stimare gli effetti di blinatumomab sugli outcome riferiti dai pazienti, sullo stato di salute globale/qualità di vita (QoL) mediante il questionario EORTC QLQ-C30
•Valutare l’incidenza del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) e la mortalità a 100 giorni post-trapianto nei soggetti trattati con blinatumomab in confronto alla chemioterapia standard
•Valutare la sicurezza di blinatumomab rispetto alla chemioterapia standard
Obiettivi esplorativi:
•Valutare la relazione di blinatumomab esposizione/risposta per efficacia e sicurezza
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects with Philadelphia negative B-precursor ALL, with any of the following:
- refractory to primary induction therapy or refractory to salvage therapy,
- in untreated first relapse with first remission duration <12 months
- in untreated second or greater relapse
- or relapse at any time after allogeneic HSCT
2. Subject has received intensive combination chemotherapy for the treatment of ALL for initial treatment or subsequent salvage therapy.
3. Greater than 5% blasts in the bone marrow
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
5. Age ≥ 18 years at the time of informed consent
6. Subject has provided informed consent or subject’s legally acceptable representative has provided informed consent when the subject has any kind of condition that, in the opinion of the investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent. |
1. Soggetto con ALL Philadelphia negativa da precursori delle cellule B:
- Refrattario alla terapia di induzione primaria o refrattario alla terapia di salvataggio,
- Non trattato alla prima recidiva e con prima remissione della durata <12 mesi
- Non trattato in seconda recidiva, o superiore,
- o in recidiva in qualsiasi momento dopo HSCT allogenico
2. Soggetto che ha ricevuto chemioterapia intensiva di combinazione per il trattamento di ALL nel trattamento iniziale o tnella erapia successiva di salvataggio.
3. Blasti superiore al 5%nel midollo osseo
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
5. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
6. Soggetto che ha fornito il consenso informato, o il suo rappresentante ha fornito il consenso informato, quando il soggetto abbia alcun tipo di condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la capacità della persona interessata di dare il consenso informato scritto
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of malignancy other than ALL within 5 years prior to start of protocol-specified therapy with the exception of:
− Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for 5 years before enrollment and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician
− Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease
− Adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease
− Adequately treated breast ductal carcinoma in situ without evidence of disease
− Prostatic intraepithelial neoplasia without evidence of prostate cancer.
2. Diagnosis of Burkitt´s Leukemia according to WHO classification
3. History or presence of clinically relevant CNS pathology such as epilepsy, childhood or adult seizure, paresis, aphasia, stroke, severe brain injuries, dementia, Parkinson’s disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, or psychosis with the exception of history of CNS leukemia that is controlled with intrathecal therapy
4. Active ALL in the CNS (confirmed by CSF analysis) or testes
5. Isolated extramedullary disease
6. Current autoimmune disease or history of autoimmune disease with potential CNS involvement
7. Autologous HSCT within 6 weeks before the start of protocol-specified therapy
8. Allogeneic HSCT within 12 weeks before the start of protocol-specified therapy
9. Any active acute Graft-versus-Host Disease (GvHD), grade 2-4 according to the Glucksberg criteria or active chronic GvHD requiring systemic treatment
10. Any systemic therapy against GvHD within 2 weeks before start of protocol-specified therapy
11. Known exclusion criteria to investigator choice of SOC chemotherapy (as per product insert).
12. Cancer chemotherapy within 2 weeks before start of protocol-specified therapy (intrathecal chemotherapy and dexamethasone are allowed until start of protocol-specified therapy). In addition, any subject whose organ toxicity (excluding hematologic) from prior ALL treatment has not resolved to no more than CTCAE grade 1
13. Radiotherapy within 2 weeks before the start of protocol-specified therapy
14. Immunotherapy (e.g., rituximab) within 4 weeks before start of protocol-specified therapy
15. Subject received prior anti-CD19 therapy
4.2.16 Abnormal screening laboratory values as defined below:
− AST (SGOT) and/or ALT (SGPT) and/or ALP ≥ 5 x upper limit of normal (ULN)
− Total bilirubin (TBL) ≥ 1.5 x ULN (unless related to Gilbert´s or Meulengracht disease)
− Creatinine ≥ 1.5 ULN or Creatinine clearance < 60 ml/min (calculated)
17. Known infection with human immunodeficiency virus (HIV) or chronic infection with hepatitis B virus (HBsAg positive) or hepatitis C virus (anti-HCV positive)
18. Subject is pregnant or breast feeding, or might become pregnant within 3 months after the last dose of protocol-specified therapy
19. Woman of childbearing potential and is not willing to use 2 highly effective methods of contraception while receiving protocol-specified therapy and for an additional 3 months after the last dose of protocol-specified therapy.
20. Male who has a female partner of childbearing potential, and is not willing to use 2 highly effective forms of contraception while receiving protocol-specified therapy and for at least an additional 3 months after the last dose of protocol-specified therapy.
21. Male who has a pregnant partner, and is not willing to use a condom during sexual activity while receiving protocol-specified therapy and for 3 months after the last dose of protocol-specified therapy
22. Currently receiving treatment in another investigational device or drug study or less than 30 days since ending treatment on another investigational device or drug study(s). Thirty days is calculated from Day 1 of protocol-specified therapy.
23. Other investigational procedures while participating in this study are excluded.
24. Subject has known sensitivity to immunoglobulins or any of the products or components to be administered during dosing.
25. Subject previously has randomized into this study or previous treatment with blinatumomab.
26. Subject likely to not be available to complete all protocol-required study visits or procedures, including follow-up visits, and/or to comply with all required study procedures to the best of the subject and Investigator’s knowledge.
. |
1 . Storia di neoplasia diversa da ALL entro cinque anni prima dell'inizio della
Terapia specificata dal protocollo con l'eccezione di :
- Malignità trattate con intento curativo e di cui non si conosce malattia attiva presente per 5 anni prima dell’arruolamento e si ritiene essere a basso rischio per recidiva, da parte medico curante
- cancro della pelle adeguatamente trattato non- melanoma, o lentigo maligna senza evidenza di malattia
- carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, senza evidenza di malattia
- carcinoma duttale del seno in situ adeguatamente trattato, senza evidenza di malattia
- Neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di tumore alla prostata .
2 . diagnosi di leucemia di Burkitt secondo la classificazione WHO
3 . Storia o presenza di patologia clinicamente rilevante al CNS come l'epilessia , convulsioni infantili o da adulto , paresi , afasia , ictus , gravi lesioni cerebrali , demenza , morbo di Parkinson, malattia cerebellare , sindrome cerebrale organica e psicosi con l'eccezione di storia di leucemia del CNS controllata con la terapia intratecale
4 . ALL attiva in tutto il sistema nervoso centrale ( confermato da analisi CSF) o testicoli
5 . Malattia extramidollare isolata
6 . Malattia autoimmune in corso o storia di malattia autoimmune con potenziale coinvolgimento del SNC
7 . Autotrapianto entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia specificata dal protocollo
8 . HSCT allogenico entro 12 settimane prima dell'inizio della terapia specificata dal protocollo
9 . Qualsiasi malattia attiva “Graft -versus – host” acuta ( GvHD ) , di grado 2-4 secondo i criteri Glucksberg o GvHD cronica attiva che richiede trattamento sistemico
10 . Qualsiasi terapia sistemica contro GvHD entro 2 settimane prima della terapia specificata dal protocollo
11 . Criteri noti di esclusione alla chemioterapia SoC a scelta dell’investigatore ( come da foglietto allegato al prodotto utilizzato ) .
12 . chemioterapia antitumorale entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia specificata dal protocollo ( chemioterapia intratecale e desametasone sono
consentiti fino all'inizio della terapia specificata) . Inoltre, qualsiasi
soggetto la cui tossicità di organo ( escluso ematologica ) dal precedente trattamento della ALL non abbia comportato CTCAE non di grado superiore al 1
13 . Radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio della terapia specificata dal protocollo
14 . Immunoterapia (ad esempio , rituximab ) entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo
15 . Oggetto che abbia ricevuto precedente terapia anti- CD19
4.2.16 valori di laboratorio anomali di screening , come definiti di seguito :
- AST ( SGOT ) e / o ALT ( SGPT ) e / o ALP ≥ 5 volte il limite superiore della norma ( ULN )
- Bilirubina totale ( TBL ) ≥ 1.5 x ULN (a meno che sia relativa a malattia di Gilbert o Meulengracht)
- Creatinina ≥ 1,5 ULN o clearance della creatinina < 60 ml / min (calcolata )
17 . Un'infezione nota con il virus dell'immunodeficienza umana ( HIV) o infezione cronica da virus dell'epatite B ( HBsAg positiva) o dell'epatite C
virus ( anti-HCV )
18 . Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento, o potrebbe diventare incinta entro 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia specificata nel protocollo
19 . Donna in età fertile che non è disposta a utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con la terapia specificata dal protocollo e per altri 3 mesi dopo l'ultima dose terapia .
20 . Maschio che abbia un partner femminile in età fertile, e non è disposto a usare due forme di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento con la terapia specificata nel protocollo e per almeno altri 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia
21 . Maschio che ha un partner incinta , e non è disposto a usare il preservativo durante l'attività sessuale durante la ricezione della terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia specificata nel protocollo
22 . Attualmente in cura in un altro studio per un dispositivo sperimentale o farmaco o che siano trascorsi meno di 30 giorni dalla conclusione del trattamento per un dispositivo sperimentale o farmaco . Trenta giorni sono calcolati dal
1 ° giorno di terapia specificato dal protocollo .
23 . Altre procedure di sperimentazione , mentre partecipano a questo studio sono escluse.
24 . Soggetto con sensibilità nota alle immunoglobuline o qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante il periodo di dosaggio .
25 . Soggetto che sia stato precedentemente randomizzato in questo studio o sia stato precedente trattamento con blinatumomab .
26 . Soggetto che probabilmente non sia disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow- up, e / o per attenersi a tutte le procedure di studio necessarie, nella migliore conoscenza del soggetto e dello sperimentatore . |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival |
Sopravvivenza globale |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assessment when the 330th death is reported or 12 months after the last subject is randomized, whichever occurs first. If 330 deaths have not been observed 12 months after the last subject is randomized then the primary analysis will occur when at least 300 deaths have been reported in the database (300 deaths provides approximately 80% unconditional power). |
Valutazione dopo che 330 decessi si sono verificati o 12 mesi dopo la randomizzazione dell’ultimo soggetto, secondo quale delle due condizioni si verificano prima.
Se i 330 decessi non si sono verificati dopo che l’ultimo soggetto è stato randomizzato allora l’analisi primaria verrà eseguita nel momento in cui saranno stati registrati almeno 300 decessi (300 decessi forniscono una potenza incondizionata dell’80% circa).
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints (in order of hierarchical testing)
1. CR within 12 weeks of treatment initiation
2. CR/CRh*/CRi within 12 weeks of treatment initiation
3. Event Free Survival (EFS)
Secondary Efficacy Endpoints
4. Duration of CR
5. Duration of CR/CRh*/CRi
6. MRD remission (defined as MRD level below 10-4 by PCR or flow cytometry)
7. Time to a 10 point decrease from baseline in global health status and QoL scale using EORTC QLQ-C30, or EFS event
8. AlloHSCT with or without blinatumomab treatment
Secondary Safety Endpoints
9. Incidence of adverse events
10. 100-day mortality after alloHSCT
11. Incidence of anti-blinatumomab antibody formation
12. Changes in select vital sign and laboratory parameters
Exploratory Endpoints
13. Blinatumomab steady state concentration (Css)
14. ALLSS score at measured time points
15. Investigation for mutations in the tumor DNA to predict resistance to blinatumomab treatment |
1. CR entro 12 settimane dall’inizio del trattamento
2. CR/CRh*/CRi entro 12 settimane dall’inizio del trattamento
3. Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
Endpoint di efficacia secondari
4. Durata della CR
5. Durata di CR/CRh*/CRi
6. Remissione della MRD (definita come un livello di MRD inferiore a 10-4 rilevato mediante PCR o citometria a flusso)
7. Tempo per una diminuzione di 10 punti, rispetto al basale, della scala di valutazione dello stato di salute globale e della QoL in base al questionario EORTC QLQ-C30, o tempo all’evento di EFS
8. HSCT allogenico con o senza trattamento a base di blinatumomab
Endpoint di sicurezza secondari
9. Incidenza di eventi avversis
10. Mortalità a 100 giorni in seguito a HSCT allogenico
11. Incidenza della formazione di anticorpi anti-blinatumomab
12. Variazioni di segni vitali e parametri di laboratorio selezionati
Endpoint esplorativi
13. Concentrazione Css (steady state concentration) di blinatumomab
14. Punteggio ALLSS nei punti temporali misurati
15. Test per l’accertamento di mutazioni del DNA tumorale al fine di prevedere la resistenza al trattamento con blinatumomab |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1+2: after 12 weeks; samples are taken at the end of cycles 1 and 2
3: at the time of relapse, death or EOS
4+5+15: throughout the study; samples are taken at the end of each cycle, at the safety follow-up visit and every 3 months during long-term follow-up
6: at the end of cycles 1 and 2
7+12+14: troughout treatment and at the safety follow-up visit
8+9: throughout the study
10: 100 days after alloHSCT
11: before first dose, after cycle 2 and at the safety follow-up visit
13: day 1 and 15 of cycle 1
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1 +2: dopo 12 settimane, i campioni vengono prelevati a fine cicli 1 e 2
3: al momento della recidiva, la morte o EOS
4 +5 +15: tutto lo studio; campioni vengono prelevati al termine di ciascun ciclo, alle visite di safety follow up ogni 3 mesi durante il lungo periodo follow-up
6: al termine di cicli 1 e 2
7 +12 +14: durante tutto il trattamento e alle visite di safety follow up
8 +9: tutto lo studio
10: 100 giorni dopo allo HSCT
11: prima della prima dose, dopo il ciclo di 2 e alle visite di safety follow up
13: giorno 1 e 15 del ciclo 1
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Greece |
Ireland |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of Trial is defined as the time when the last subject is assessed or receives an intervention for the purposes of final data collection for the study. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |