| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma (MM) |
| Mieloma Múltiple (MM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma is a cancer formed by malignant plasma cells that starts in the bone marrow (the spongy tissue inside the bones). |
| El mieloma múltiple es un cáncer formado por células plasmáticas malignas que comienza en la médula ósea (el tejido esponjoso dentro de los huesos). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000054086 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the preliminary safety and tolerability and the preliminary efficacy of cobimetinib administered as single agent (Arm A), cobimetinib + venetoclax (Arm B), and cobimetinib + venetoclax + atezolizumab (Arm C) |
| . Evaluación de la seguridad preliminar, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de cobimetinib administrado en monoterapia (grupo A), cobimetinib + venetoclax (grupo B) y cobimetinib + venetoclax + atezolizumab (grupo C) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To further evaluate the efficacy of cobimetinib administered as single agent (Arm A), cobimetinib + venetoclax (Arm B), and cobimetinib + venetoclax + atezolizumab (Arm C)
•To characterize the pharmacokinetics (PK) of cobimetinib (Arm A), to characterize the PK of cobimetinib and venetoclax when administered together (Arm B), and to characterize the pharmacokinetics of cobimetinib, venetoclax, and atezolizumab when administered together (Arm C)
•To evaluate the immune response to atezolizumab administered in Arm C |
-Evaluación en mayor profundidad de la eficacia de cobimetinib administrado en monoterapia (grupo A), cobimetinib + venetoclax (grupo B) y cobimetinib + venetoclax + atezolizumab (grupo C)
- Caracterización de la farmacocinética de cobimetinib (grupo A), caracterización de la farmacocinética de cobimetinib y venetoclax administrados conjuntamente (grupo B) y caracterización de la farmacocinética de cobimetinib, venetoclax y atezolizumab administrados conjuntamente (grupo C)
-Evaluación de la respuesta inmunitaria a atezolizumab administrado en el grupo C |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0, 1, or 2
- Life expectancy of at least 12 weeks
- Documented MM as defined by criteria such as monoclonal plasma cells in the bone marrow>= 10% or presence of a biopsy-proven plasmacytoma and Measurable disease such as Serum M-protein level >= 1.0 g/dL or urine monoclonal protein (M-protein) level >= 200 mg/24 hours or light chain MM as serum Ig free light chain (FLC) >= 10 mg/dL and abnormal serum Ig kappa/lambda FLC ratio
- Received 3 to 5 prior lines of therapy for MM, including a proteasome inhibitor (PI) and an immunomodulatory drug (IMiD)
- Achieved a response to at least one prior regimen
- Documented evidence of progressive disease on or after their last prior therapy, or patients who were intolerant to their last prior therapy
- Toxicities resulting from previous therapy that must be resolved or stabilized to Grade 1
- Laboratory values such as hemoglobin level >= 7.5 g/dL (>= 5 mmol/L), platelet count >= 50,000/mm3 or >= 30,000 if bone marrow plasma cell > 50%, absolute neutrophil count >= 1000/mm3, AST and ALT <= 2.5 × the upper limit of normal (ULN), total bilirubin <= 1.5 × ULN and Adequate renal function as demonstrated by a calculated creatinine clearance of >= 40 mL/min; determined via urine collection for 24-hour creatinine clearance or by the Cockcroft-Gault formula
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use two contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of cobimetinib, 1 month after the last dose of venetoclax, and 5 months after the last dose of atezolizumab
- For men, agreement to remain abstinent or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of cobimetinib |
-Edad ≥ 18 años
-Estado funcional 0, 1 o 2 del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG)
-Esperanza de vida de al menos 12 semanas
-MM documentado y definido según los criterios células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥ 10 % o presencia de plasmacitoma demostrado por biopsia,enfermedad medible definida por nivel de proteína M en suero ≥ 1,0 g/dl o nivel de proteína monoclonal (proteína M) en orina ≥ 200 mg/24 horas; o MM de cadenas ligeras: Cadenas ligeras libres (CLL) de Ig en suero ≥ 10 mg/dl y cociente anómalo de CLL kappa/lambda de Ig en suero
-Haber recibido 3-5 líneas previas de tratamiento para el MM que incluyan un inhibidor del proteasoma (IP) y un inmunomodulador (IMiD)
-Haber logrado una respuesta (respuesta mínima [RM] o mejor) a al menos un régimen anterior
-Evidencia documentada de PE (definida según los criterios del IMWG) durante o después del último tratamiento previo o intolerancia al último tratamiento previo
-Toxicidad del tratamiento previo (incluida la neuropatía periférica) que debe resolverse o estabilizarse en grado 1
-Los siguientes valores analíticos: Nivel de hemoglobina ≥ 7,5 g/dl (≥ 5 mmol/l) (sin soporte con factores de crecimiento),recuento plaquetario ≥ 50.000/mm3 o ≥ 30.000 si las células plasmáticas medulares > 50 % (sin transfusiones) ,cifra absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm3 (sin soporte con factores de crecimiento) , ALAT y ASAT ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN),bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN,función renal adecuada, demostrada por un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min, determinado mediante recogida de orina de 24 horas para aclaramiento de creatinina o mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
-En las mujeres en edad fértil: acceder a mantener la abstinencia o utilizar dos métodos anticonceptivos con una tasa de error < 1 % anual durante el período de tratamiento y al menos 3 meses después de la última dosis de cobimetinib, 1 mes después de la última dosis de venetoclax y 5 meses después de la última dosis de atezolizumab
-En los hombres: acceder a mantener la abstinencia o a utilizar preservativos y acceder a no donar esperma durante el periodo de tratamiento y al menos 3 meses después de la última dosis de cobimetinib |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Anti-myeloma treatment within 14 days or 5 PK half-lives of the treatment, whichever is longer, before the date of randomization
- Completion of autologous stem cell transplant within 100 days prior to the date of randomization
- Prior allogeneic stem cell transplant as well as prior solid organ transplant
- Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation
- Prior treatment with MEK inhibitors, Bcl-2 inhibitors, or immune checkpoint inhibitor therapies including anti−CTLA-4, anti−PD-1 or anti−PD-L1
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 28 days or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to initiation of study treatment
- Treatment with systemic immunosuppressive medication within 14 days prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during the course of the study with the exceptions as patients who received acute, low-dose systemic immunosuppressant medication or a one-time pulse dose of systemic immunosuppressant medication are eligible for the study after Medical Monitor approval has been obtained
- Surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to enrollment, or anticipation of need for major surgical procedure during the course of the study and minor surgical procedure within 7 days
- Prior radiation therapy within 14 days prior to study enrollment and/or persistence of radiation-related adverse effects
- History or evidence of retinal pathology on ophthalmic examination that is considered a risk factor for neurosensory retinal detachment/central serous chorioretinopathy, retinal vein occlusion (RVO), or neovascular macular degeneration, serous retinopathy, Evidence of ongoing serous retinopathy or RVO at baseline
- Left ventricular ejection fraction below institutional lower limit of normal
- History of clinically significant cardiovascular dysfunction
- Any previous venous thromboembolism > Grade 3 within 12 months of study enrollment
- INR > 1.5 and aPTT > 1.5 × ULN within 7 days prior to study enrollment.
- History or evidence of inherited bleeding diathesis or significant coagulopathy at risk of bleeding, severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins (for patients in Arm C only), history of other malignancy that could affect compliance with the protocol or interpretation of results and history of malabsorption or other condition that would interfere with absorption of study drugs
- Active or history of autoimmune disease or immune deficiency
- Positive test results for hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HBsAg] and/or total hepatitis B core antibody [HBcAb]) or hepatitis C virus (HCV) antibody
- Treatment with a live, attenuated influenza vaccine (e.g., FluMist) within 28 days prior to Cycle 1 Day 1, at any time during the study, and for at least 5 months after the last dose of study drug (for patients in Arm C only)
- Received strong CYP3A inhibitors, moderate CYP3A inhibitors strong CYP3A inducers, and moderate CYP3A inducers within 7 days prior to the initiation of study treatment
- Foods/supplements are prohibited at least 7 days prior to initiation of and during study treatment in St John’s wort or hyperforin, Grapefruit juice
- Pregnant or lactating, or intending to become pregnant during the study |
-Tratamiento contra el mieloma en los 14 días o las 5 semividas farmacocinéticas (FC) del tratamiento, lo que sea más largo, anteriores a la fecha de la aleatorización
-Recepción de un trasplante autólogo de células madre en los 100 días anteriores a la fecha de la aleatorización
-Trasplante alogénico previo de células madre, además de trasplante previo de un órgano sólido
-Compresión de la médula espinal sin tratar de forma definitiva con cirugía o radiación
-Tratamiento previo con inhibidores de MEK, inhibidores de Bcl-2 o terapias con un inhibidor de puntos de control inmunitario, incluidos anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1
-Tratamiento con inmunomoduladores sistémicos (incluidos, entre otros, agonistas de CD137 o interferón e interleucina 2 [IL-2]) en los 28 días o las 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) anteriores al inicio del tratamiento del estudio
-Tratamiento con inmunodepresores sistémicos en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de la necesidad de inmunodepresores sistémicos durante el transcurso del estudio, con las excepciones como pacientes a los que se hayan administrado dosis bajas de inmunodepresores sistémicos agudos o una dosis de inmunodepresores sistémicos podrán participar en el estudio después de que se haya obtenido la aprobación del monitor médico
-Intervención quirúrgica o lesión traumática importante en los 28 días anteriores a la inclusión, o previsión de necesidad de intervención quirúrgica importante durante el transcurso del estudio y menor en los últimos 7 días
-Radioterapia en los 14 días anteriores a la inclusión en el estudio o persistencia de los efectos adversos relacionados con la radiación
-Antecedentes o evidencias de patología retiniana tras examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial o coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular ,
Antecedentes de retinopatía serosa, Antecedentes de OVR, Evidencias de retinopatía serosa u OVR en curso en el momento basal
-Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del límite inferior de la normalidad del centro
-Enfermedad vascular importante
- Tromboembolia venosa de grado > 3 en los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio
-INR > 1,5 y TTPa > 1,5 × LSN en los 7 días anteriores a la inclusión en el estudio
-Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia, reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos híbridos o humanizados o proteínas de fusión (solo en los pacientes del grupo C), antecedentes de otra neoplasia maligna que pudiera afectar al cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados y antecedentes de malabsorción u otro trastorno que interferiría en la absorción de los fármacos del estudio
-Enfermedad autoinmunitaria activa o antecedentes de ella,
-Resultado positivo en las pruebas de la hepatitis B (antígeno de superficie del virus la hepatitis B [HBsAg] o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] total) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC)
-Tratamiento con una vacuna antigripal con virus vivos atenuados (p. ej., FluMist®) en los 28 días anteriores al día 1 del ciclo 1 en cualquier momento del estudio y al menos 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (en los pacientes del grupo C solamente)
-Haber recibido inhibidores potentes del CYP3A,inhibidores moderados del CYP3A ), inductores potentes del CYP3A e inductores moderados del CYP3A en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
-Alimentos/suplementos quedan prohibidos al menos en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y durante el mismo: Hierba de San Juan y el zumo de pomelo
-Mujeres embarazadas o lactantes o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence, nature, and severity of adverse events, graded as per National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v4.0; laboratory data
2. Overall response rate as defined by the International Myeloma Working Group (2016) |
1.Se usarán estadísticos descriptivos para evaluar la incidencia, naturaleza e intensidad de los acontecimientos adversos, clasificados según los CTCAE del NCI v. 4.0.
2.Tasa de respuesta global definida por el Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma (2016) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. Up to 24 months |
| 1-2.Hasta los 24 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Clinical benefit rate
2. Progression-free survival
3. Duration of response
4. Overall survival
5. Plasma concentration of cobimetinib and venetoclax at specified timepoints
6. Serum concentration of atezolizumab at specified timepoints
7. Incidence of anti-drug antibody during the study relative to the prevalence of anti-drug antibody at baseline |
1. Tasa de beneficios clínicos
2. Supervivencia libre de progresión
3. Duración de la respuesta
4. Supervivencia general
5. Concentración plasmática de cobimetinib y venetoclax en momentos especificados
6. Concentración sérica de atezolizumab en determinados puntos de tiempo
7. Incidencia del anticuerpo anti-fármaco durante el estudio en relación con la prevalencia de anticuerpos anti-fármaco en la línea de base |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. Up to 24 months
5. Cobimetinib: Day 1 and 15 of Cycle 1; Venetoclax: Day 1 and 15 of Cycle 1, Day 1 of Cycle 2 and 3
6-7. Day 1 of Cycle 1, 2 and 3, at treatment discontinuation visit (30 days after the last dose of study drug) |
1-4. Hasta 24 meses
5. Cobimetinib: Día 1 y 15 del ciclo 1; Venetoclax: Día 1 y 15 del Ciclo 1, Día 1 del Ciclo 2 y 3
6-7. Día 1 de los ciclos 1, 2 y 3, en la visita de interrupción del tratamiento (30 días después de la última dosis del fármaco del estudio) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| safety run in followed by randomization phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as when all patients randomized have been followed until death, withdrawal of consent, lost to follow-up, or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. |
| El final del estudio se define como el momento en que todos los pacientes aleatorizados hayan sido objeto de seguimiento hasta la muerte, la revocación del consentimiento, la pérdida durante el seguimiento o la decisión del promotor de poner fin al ensayo, lo que suceda antes |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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