Clinical Trial Results:
A Phase I/II Study of Danusertib in Combination with Romidepsin in Adult Patients with Mature Peripheral T Cell Lymphoma (PTCL)
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Summary
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EudraCT number |
2012-005157-23 |
Trial protocol |
IT |
Global end of trial date |
15 Dec 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 May 2020
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First version publication date |
13 May 2020
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Other versions |
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Summary report(s) |
Final Study Report_Synopsis |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
DART
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
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US NCT number |
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WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
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Sponsor organisation address |
via Venezian 1, Milano, Italy, 20133
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Public contact |
Clinical Trials Center, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, +39 0223903146, trialcenter@istitutotumori.mi.it
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Scientific contact |
Prof. Paolo Corradini and Dr Anna Guidetti, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, +39 0223902950, paolo.corradini@unimi.it
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Sep 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
20 Sep 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Dec 2016
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
(Ph I) To determine the maximum tolerated dose/recommended phase two dose (MTD/RP2D) and the associated dose-limiting toxicities (DLTs) observed during the first cycle of treatment with romidepsin in combination with danusertib in patients with relapsed or refractory Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma.
(Ph II - NOT PERFORMED) To evaluate antitumor activity of romidepsin in combination with danusertib in patients with relapsed or refractory Peripheral T-Cell Lymphomas who have received at least one prior systemic therapy.
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Protection of trial subjects |
This study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
Each subject, or the subject's representative, signed an informed consent form prior to screening.
In the dose-escalation phase, patients were allocated to cohorts of 3 to 6 patients receiving a fixed dose of romidepsin combined with different doses of danusertib. The first two patients in each cohort should have been treated with at least 2 weeks of delay between the first and the second patient. In absence of 1st cycle DLT in the first patient, the third patient could be enrolled at any time.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Dec 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 12
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Worldwide total number of subjects |
12
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EEA total number of subjects |
12
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
8
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From 65 to 84 years |
4
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Between 11 December 2013 and 04 February 2016, 12 patients with relapsed or refractory Hodgkin and Non Hodgkin lymphoma, in the absence or unable or who refused to undergo alternative salvage regimens of proven efficacy, were enrolled in the Phase I part of the study. Two Italian centers conducted the study. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
In the Phase I of the study both Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas were included, while in the Phase II only patients with Peripheral T-cell lymphomas should have been enrolled. However, the study was closed on 15 December 2016 at the end of the Phase I part for Sponsor decision. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial - Phase I (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
Blinding implementation details |
not applicable
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dose level 1 (starting dose): DN200 - RM12 | |||||||||
Arm description |
Danusertib 200 mg/m2 given in association with Romidepsin at 12 mg/m2 on Days 1 and 8 q4wks until disease progression, patient refusal to continue study treatment, withdrawal of patient consent, or the occurrence of unacceptable toxicity. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Danusertib
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Investigational medicinal product code |
PHA-739358
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Danusertib was administered as 3-hr IV infusion on Days 1 and 8 q4wks. The starting dose of danusertib was 200 mg/m2 (corresponding to a cumulative dose of 400 mg/m2 in a 4-week cycle). The proposed starting dose was chosen based on the tolerability seen in the ongoing and completed clinical trials with similar or higher total doses.
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Investigational medicinal product name |
Romidepsin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Istodax
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Romidepsin was administered at the fixed dose of 12 mg/m2 as 4-hr IV infusion on Days 1 and 8 q4wks, while dose escalation of danusertib was performed.
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Arm title
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Dose level -1: DN160 - RM12 | |||||||||
Arm description |
Danusertib 160 mg/m2 given in association with Romidepsin at 12 mg/m2 on Days 1 and 8 q4wks until disease progression, patient refusal to continue study treatment, withdrawal of patient consent, or the occurrence of unacceptable toxicity. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Danusertib
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Investigational medicinal product code |
PHA-739358
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dosage and administration details Danusertib was administered as 3-hr IV infusion on Days 1 and 8 q4wks. The starting dose was 200 mg/m2 and it was expected that at least two different doses of danusertib (i.e., 200 mg/m2, 300 mg/m2) would have been tested, but due to dose limiting toxicities in 2/6 patients treated at the first dose level of danusertib (200 mg/m2) with romidepsin (12 mg/m2) the following 6 patients were treated at 160 mg/m2 of danusertib plus romidepsin at 12 mg/m2. No DLTs occurred among the 6 patients of the dose level -1 who completed the first cycle of treatment.
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Investigational medicinal product name |
Romidepsin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Istodax
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Romidepsin was administered at the fixed dose of 12 mg/m2 as 4-hr IV infusion on Days 1 and 8 q4wks, while dose escalation of danusertib was performed.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dose level 1 (starting dose): DN200 - RM12
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Reporting group description |
Danusertib 200 mg/m2 given in association with Romidepsin at 12 mg/m2 on Days 1 and 8 q4wks until disease progression, patient refusal to continue study treatment, withdrawal of patient consent, or the occurrence of unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose level -1: DN160 - RM12
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Reporting group description |
Danusertib 160 mg/m2 given in association with Romidepsin at 12 mg/m2 on Days 1 and 8 q4wks until disease progression, patient refusal to continue study treatment, withdrawal of patient consent, or the occurrence of unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dose level 1 (starting dose): DN200 - RM12
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Reporting group description |
Danusertib 200 mg/m2 given in association with Romidepsin at 12 mg/m2 on Days 1 and 8 q4wks until disease progression, patient refusal to continue study treatment, withdrawal of patient consent, or the occurrence of unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Dose level -1: DN160 - RM12
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Reporting group description |
Danusertib 160 mg/m2 given in association with Romidepsin at 12 mg/m2 on Days 1 and 8 q4wks until disease progression, patient refusal to continue study treatment, withdrawal of patient consent, or the occurrence of unacceptable toxicity. | ||
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End point title |
MTD/RP2D and first cycle DLTs (Phase I part) [1] | |||||||||
End point description |
Phase I part: determination of the maximum tolerated dose/recommended phase II dose (MTD/RP2D) and the associated dose-limiting toxicities (DLTs) observed during the first cycle of treatment with romidepsin in combination with danusertib in patients with relapsed or refractory Hodgkin and NonHodgkin Lymphoma.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Cycle 1 (i.e. 4wks)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive analyses. In the dose-escalation phase, pts were allocated to cohorts of 3 to 6 pts, as follows: If 0/3 pts experienced 1st cycle DLT, the next cohort would start one dose level higher; If 1/3 pts experienced 1st cycle DLT, up to 3 more pts would start at the same dose level; If 1/6 experienced 1st cycle DLT, the next cohort would start one dose level higher. If ≥ 2/3 or ≥ 2/6 pts experienced DLTs in the 1st cycle, the then the MTD have been considered to be exceeded. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Objective tumor response defined by Cheson’s Criteria (Phase I part) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Best Overall Response
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
All study period (disease response was be assessed every 2 cycles).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From enrollment to 28 days after last treatment.
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Adverse event reporting additional description |
Overall safety profile characterized by type, frequency, severity, timing of adverse events and laboratory abnormalities (coded using MedDRA 16.1, and graded according to NCI CTCAE version 4.03). The most frequent non serious adverse events (i.e. occurring in 15% or more of the treated patients) are reported in the table below.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dose level 1 (starting dose): DN200 - RM12
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Dose level -1: DN160 - RM12
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Reporting group description |
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Reporting group title |
All patients
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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19 Dec 2014 |
Only one protocol Amendment was issued (Am. 1, 19 December 2014). The main propose for this Amendment was to notify a change in Coordinating Investigator and Sponsor study management personnel. The amendment did not have any impact on the study procedures. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| The primary end point of the Phase I was reached and the RP2D was defined as Danusertib 160 mg/m2+ Romidepsin 12 mg/m2. The Phase II was not activated because it was not possible to evaluate the activity of romidepsin in combination with danusertib. | |||||||
