| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
(Ph I) Relapsed or refractory Hodgkin (HL) and Non Hodgkin lymphoma (NHL) in patients in the absence, unable ot who have been refused to undergo alternative salvage regimens.
(Ph II) Relapsed or refractory Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) in patients who have received at least one prior systemic therapy.
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(Fase I) Linfoma di Hodgkin (HL) o Non Hodgkin (NHL) recidivante o refrattario in pazienti che non sono in grado di sottoporsi ad una terapia salvavita alternativa di provata efficacia o che la rifiutano o per i quali non esiste alcuna terapia efficace.
(Fase II) Linfoma a cellule T periferiche (PTCL) recidivante o refrattario, in pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente linea di trattamento sistemico.
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
(Ph I) Hodgkin and Non Hodgkin lymphoma
(Ph II) Peripheral T-cell lymphomas
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(Fase I) Linfoma di Hodgkin (HL) o Non Hodgkin
(Fase II) Linfoma a cellule T periferiche (PTCL)
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10025319 |
| E.1.2 | Term | Lymphomas Hodgkin's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10025320 |
| E.1.2 | Term | Lymphomas non-Hodgkin's B-cell |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10025322 |
| E.1.2 | Term | Lymphomas non-Hodgkin's unspecified histology |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10025321 |
| E.1.2 | Term | Lymphomas non-Hodgkin's T-cell |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
(Ph I) To determine the maximum tolerated dose/recommended phase two dose (MTD/RP2D) and the associated dose-limiting toxicities (DLTs) observed during the first cycle of treatment with romidepsin in combination with danusertib in patients with relapsed or refractory Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma.
(Ph II) To evaluate antitumor activity of romidepsin in combination with danusertib in patients with relapsed or refractory Peripheral T-Cell Lymphomas who have received at least one prior systemic therapy.
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(Fase I) Determinare la dose massima tollerata/dose raccomandata per la Fase II (MTD/RP2D) e le tossicità limitanti la dose (DLTs) associate, e osservate durante il primo ciclo di trattamento con romidepsina in combinazione con danusertib, in pazienti con linfoma di Hodgkin e Non Hodgkin, recidivanti o refrattari.
(Fase II)Valutare l’attività antitumorale di romidepsina in combinazione con danusertib, in pazienti con linfoma a cellule T periferiche recidivante o refrattario, che abbiano ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(Ph I)
•To define the safety profile of the combination.
•To monitor blood level of romidepsin and danusertib at the end of infusion.
•To document any antitumor activity of the combination.
(Ph II)
•To further evaluate the efficacy of the combination.
•To characterize the safety profile of the combination.
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(Fase I)
•Definire il profilo di tollerabilità della combinazione.
•Al termine dell’infusione Valutare i livelli di romidepsina e danusertib nel sangue al termine dell’infusione.
•Documentare qualsiasi attività antitumorale della combinazione.
(Fase II)
•Approfondire l’efficacia della combinazione.
•Caratterizzare il profilo di tollerabilità della combinazione.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
(Ph I)
-Histologically or cytologically confirmed lymphoid malignancy as per WHO Classification (Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma, for which standard curative or palliative measures do not exist, are no longer effective or have been refused by the patient).
(Ph II)
-Patients with histologically or cytologically confirmed relapsed or refractory Peripheral T-cell lymphomas as per WHO Classification, who have received at least one prior systemic therapy (not just steroids or local radiation), ineligible and/or unwilling to undergo second line high-dose chemotherapy with either autologous or allogeneic stem cell transplantation (according to local guidelines or physician’s choice).
(Ph I)/(Ph II)
- Signed and dated IEC-approved Informed Consent.
- Presence of measurable disease in two dimensions and > 20 mm is acceptable (or 15 mm if 5 mm slices are used, as in spiral computed tomography [CT] scans); lesions that are considered intrinsically non-measurable including bone lesions, leptomeningeal disease, ascites, pleural/pericardial effusion, inflammatory breast disease, lymphangitis cutis/pulmonis, abdominal masses that are not confirmed and followed by imaging techniques, cystic lesions, lesions that are situated in a previously irradiated area will be considered only assessable.
- Age ≥ 18 years with ECOG performance status ≤ 2.
- Life expectancy ≥12 weeks.
- Resolution of all acute toxic effects (excluding alopecia) of any prior anticancer therapy to NCI CTC (Version 4.03) Grade ≤ 1 or to the baseline laboratory values.
- Baseline laboratory values: Absolute Neutrophils Count (ANC) ≥ 1,500/mm3 (≥ 1.5 x 10^9/L); Platelets ≥ 100,000/mm3 (≥100 x 10^9/L); Hemoglobin > 9.0 g/dL; Serum Creatinine ≤ 1.5 x ULN or Creatinine Clearance calculated by Cockcroft and Gault’s formula > 60 mL/min; Total Serum Bilirubin ≤ 1.5 x ULN; Liver Transaminases (AST/ALT) ≤ 3 x ULN (if liver metastasis are present ≤ 5 x ULN); Alkaline Phosphatase (ALP) ≤ 2.5 x ULN or ≤ 5 x ULN if liver and/or bone metastasis are present; Amylase and lipase within the ULN. Electrolyte: Serum Potassium ≥ 3.8 mmol/L; Serum Magnesium ≥ 1.8 mmol/L; LVEF (by MUGA) above the LLN; QTc ≤ 480 milliseconds; Pregnancy Test negative within 7 days of starting treatment if female with child bearing potential.
- For males and females of child producing potential, agreement upon use of effective contraceptive methods prior to study entry, for study participation duration and for 90 days after discontinuation of study treatment.
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(Fase I)
-Diagnosi istologica o citologica confermata di linfoma maligno secondo classificazione WHO (linfoma Hodgkin o Non Hodgkin, per cui terapie standard o cure palliative non sono disponibili, non sono considerate adeguate alle condizioni di salute del paziente o sono state rifiutate dal paziente).
(Fase II)
-Pazienti con diagnosi istologica o citologica confermata di linfoma a cellule T periferiche recidivante o refrattario secondo classificazione WHO, a seguito di almeno una precedente linea di trattamento sistemica (non limitata all’utilizzo di steroidi o irradiazione locale), che non siano eleggibili e/o disposti a sottoporsi a una seconda linea di chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo o allogenico di cellule staminali (in accordo con le linee guida locali o per scelta del medico).
(Fase I) / (Fase II)
-Modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico firmato e datato.
-Lesione misurabile nelle due dimensioni > 20 mm (o 15 mm nel caso in cui si acquisiscano sezioni di 5 mm, come nella tomografia computerizzata a spirale). Lesioni considerate intrinsecamente non-misurabili, comprese lesioni ossee, leptomeningee, ascite, effusione pleurica/pericardica, carcinoma infiammatorio della mammella, linfangite cutanea/polmonare, masse addominali non confermate e monitorate tramite teniche d’immagini, lesioni cistiche e lesioni localizzate in un’area precedentemente irradiata, saranno considerate solo come lesioni non misurabili.
- Età ≥ 18 anni con ECOG ≤ 2.
- Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
- Recupero di tutti gli effetti tossici acuti, eccetto l’alopecia, di precedenti terapie antitumorali a Grado ≤ 1 (NCI CTC versione 4.03) o a valori basali di laboratorio.
- Valori basali di laboratorio: Conta Assoluta dei Neutrofili (ANC) ≥ 1,500/mm3 (≥ 1.5 x 10^9/L); Piastrine (PLT) ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 x 10^9/L); Emoglobina > 9.0 g/dL; Creatinina Serica ≤1.5 x ULN or Clearance della Creatinina calcolata con la formula di Cockcroft e Gault > 60 mL/min; Bilirubina Serica Totale ≤ 1.5 x ULN; Transaminasi epatiche (AST/ALT) ≤ 3 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche ≤ 5 x ULN); Fosfatasi Alcalina (ALP) ≤2.5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche e/o ossee; Amilasi e Lipasi entro ULN. Elettroliti: Potassio ≥ 3.8 mmol/L; Magnesio ≥ 1.8 mmol/L;
LVEF (con MUGA) Sopra LLN; QTc ≤ 480 millisecondi; Test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall’inizio del trattamento se donna in età riproduttiva.
- Consenso all’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci prima dell’entrata nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per i 90 giorni successivi l’interruzione dello studio, per uomini e donne con potenziale riproduttivo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
(Ph II)
Patients at first treatment failure (partial response, progression, relapse following first line chemotherapy) who are eligible for and willing to undergo high dose salvage therapy with autologous or allogeneic stem cells rescue.
(Ph I) / (Ph II)
- Current enrollment in another therapeutic clinical trial
- History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical composition to the study drugs.
- Patients with known central nervous system or meningeal involvement.
- Major surgery, other than diagnostic surgery, within 4 weeks prior to treatment start.
- Patients who have had chemotherapy or radiotherapy within 4 weeks (6 weeks for nitrosoureas or mitomycin C) prior to treatment start or those who have not recovered from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier. Prior radiation therapy must not have been to more than 25% of the bone marrow (whole pelvic radiation is considered to be over 25%).
- History of prolonged QTc interval or additional risk factors for torsade de pointes (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome).
- Known history of sustained ventricular tachycardia (VT), ventricular fibrillation (VF), Torsade de Pointes, or cardiac arrest unless currently addressed with an automatic implantable cardioverter defibrillator (AICD).
- Any cardiac arrhythmia requiring an anti-arrhythmic medication (excluding stable doses of beta-blockers).
- Use of concomitant medications that increase or possibly increase the risk to prolong the QTc interval and/or induce torsades de pointes, ventricular arrhythmia.
- Hypertrophic cardiomegaly or restrictive cardiomyopathy from prior treatments or other causes.
-Other significant ECG abnormalities including 2nd degree atrio-ventricular (AV) block type II, 3rd degree AV block, or bradycardia (ventricular rate less than 50 beats/min).
-Symptomatic coronary artery disease (CAD), e.g., angina Canadian Class II-IV or suspected cardiac ischemia (i.e., ST depression depression of ≥2 mm, measured from isoelectric line to the ST segment). In any patient in whom there is doubt, the patient should have a stress imaging study and, if abnormal, angiography to define whether or not CAD is present.
- Congestive heart failure (CHF) that meets New York Heart Association (NYHA) Class II to IV definitions.
- Uncontrolled hypertension (i.e., blood pressure of ≥160/95 mmHg). Patients who have a history of hypertension controlled by medication must be on a stable dose (for at least one month).
- Any of the following in the past 6 months: myocardial infarction, unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis.
- Prior allogeneic stem cell transplant patients will be allowed to enroll if they are past day +100 of transplant, have no active graft-versus-host-disease, are not on any immunosuppressants, and have been off immunosuppressants for at least 4 weeks.
- Prior autologous stem cell transplant patients will be allowed to enter this study if they are past their day +100 of transplant.
- Prior use of valproic acid or any other histone deacetylase (HDAC) inhibitor for lymphoma treatment, including romidepsin.
- Known active infections (bacterial, fungal, viral), particularly active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV). Patients who are seropositive because of HBV vaccine are eligible as well as patients HBV and HCV seropositive, but negative for viral DNA by RT-PCR.
- History of previous cancer, except skin basal-cell carcinoma or in situ carcinoma of the cervix, within the previous 5 years.
- Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
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(Fase II)
Pazienti che incorrono nel fallimento della prima linea di trattamento (risposta parziale, progressione, recidiva successiva alla prima linea di chemioterapia), che sono idonei e sono disposti a sottoporsi a una terapia salvavita ad alte dosi con trapianto autologo o allogenico di cellule staminali.
(Fase I/II)
-Arruolamento contemporaneo in un altro studio clinico sperimentale.
-Reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica simile ai farmaci di studio.
-Coinvolgimento delle meningi o del sistema nervoso centrale.
-Intervento chirurgico invasivo, diverso dalla chirurgia diagnostica, nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia di combinazione.
-Chemioterpia o radioterapia nelle 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) precedenti l’inizio della terapia di combinazione o mancato recupero di eventi avversi correlati ad agenti somministrati oltre le 4 settimane precedenti il trattamento di combinazione. La precedente radioterapia non deve aver coinvolto più del 25% del midollo osseo. L’irradiazione complessiva della pelvi è considerata superiore al 25% stabilito come limite.
-Storia clinica di prolungato intervallo QTc o presenza di fattori di rischio addizionali per torsade de points (es. insufficienza cardiaca, ipocalemia, storia familiare di sindrome da prolungamento dell’intervallo QT).
-Storia pregressa di tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, Torsade de Pointes o arresto cardiaco, a meno che queste condizioni non siano correntemente gestite mediante l’utilizzo di un defibrillatore cardioverter impiantabile (AICD).
-Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda l’utilizzo di un farmaco anti-aritmico. E’ consentito l’utilizzo di dosi stabili di farmaci beta-bloccanti.
-Utilizzo di farmaci concomitanti che aumentano o possono aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc e/o inducono torsade de pointes, aritmia ventricolare.
-Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva dovute a precedenti trattamenti o ad altre cause.
-Altre anomalie significative dell’elettrocardiogramma, inclusi: blocco atrioventricolare di tipo II di 2° e 3° grado, o bradicardia (frequenza ventricolare minore di 50 battiti/minuto).
-Malattia coronarica sintomatica (CAD), come angina di classe II-IV secondo la Classificazione della Società canadese di Cardiologia, o sospetta ischemia cardiaca (es, depressione del tratto ST ≥ 2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). In caso di dubbio, sarà necessario un test cardiovascolare da sforzo, a cui seguirà nell’eventualità di sospetta anomalia, un’angiografia per confermare la presenza o meno di CAD.
-Insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV definita secondo la classificazione New York Heart Association (NYHA).
-Ipertensione incontrollata (i.e., pressione sanguigna ≥160/95 mmHg). I pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata mediante l’assunzione di farmaci, devono assumere una dose stabile da almeno un mese.
-Una qualsiasi delle seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti: infarto del miocardio, angina instabile, bypass di arteria coronarica/periferica, ictus cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda.
-Pazienti sottoposti a un precedente trapianto allogenico di cellule staminali potranno essere arruolati se saranno trascorsi oltre 100 giorni dal trapianto, in assenza di attiva malattia da rigetto, non stiano assumendo immunosoppressori, e abbiano interrotto l’assunzione d’immunosoppressori da almeno 4 settimane.
-Pazienti sottoposti a precedente trapianto autologo di cellule staminali potranno essere arruolati se saranno trascorsi oltre 100 giorni dal trapianto.
-Precedente uso di acido valproico o qualsiasi altro inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) per il trattamento di linfoma, inclusa romidepsina.
-Infezioni attive conosciute (batteriche, fungine, virali), in particolare infezioni virali attive con il virus dell’immunodeficienza umano (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) o il virus dell’epatite C (HCV). Pazienti sieropositivi perché sottoposti al vaccino anti-epatite B o sieropositivi per HBV o HCV sono eleggibili, purchè risultino negativi per la presenza di DNA virale, tramite RT-PCR.
-Storia clinica di un precedente cancro, escluso carcinoma della pelle a cellule basali o del carcinoma in situ della cervice uterina, nei 5 anni precedenti.
-Altre condizioni mediche severe acute o croniche o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, o alla somministrazione dei farmaci di studio, o che possano interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio clinico e che, a giudizio dell’Investigatore, possano rendere il paziente non adeguato per l’entrata nello studio o, secondo l’opinione dell’Investigatore e/o dello Sponsor, potrebbero compromettere il raggiungimento degli obiettivi del protocollo.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
(Ph I) MTD/RP2D and First cycle DLTs
(Ph II) Objective Response Rate (ORR) (complete and partial response) as per Cheson’s Criteria
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(Fase I) MTD/RP2D e primo ciclo DLT
(Fase II) Tasso di Risposta Obiettiva (risposta completa e parziale) secondo i criteri di Cheson
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
(Ph I) Up to definition of RP2D
(Ph II) All study period
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(Fase I) Fino al raggiungimento di RP2D
(Fase II) Intero periodo dello studio
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(Ph I)
1) Overall safety profile characterized by type, frequency, severity (graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4.03), timing of adverse events and laboratory abnormalities.
2) Romidepsin and danusertib maximal plasma concentration (Cmax).
3) Objective tumor response defined by Cheson’s Criteria.
(Ph II)
1) Time to Response (TTR), Duration of Response (DoR), Time to Progression (TTP), Overall Survival (OS).
2) Overall safety profile characterized by type, frequency, severity (graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4.03), timing of adverse events and laboratory abnormalities.
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Fase I
1) Profilo complessivo di tollerabilità caratterizzato da tipo, frequenza, grado (definito utilizzando il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Versione 4.03), occorrenza degli eventi avversi e delle anormalità di laboratorio.
2) Massima concentrazione plasmatica (Cmax) di romidepsina e danusertib.
3) Risposta tumorale obiettiva (OR), definita secondo i Criteri di Cheson.
Fase II
1) Tempo alla Risposta (TTR), Durata della Risposta, Tempo alla Progressione (TTP), Sopravvivenza Complessiva (OS).
2) Profilo complessivo di tollerabilità caratterizzato da tipo, frequenza, grado (definito utilizzando il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Versione 4.03), occorrenza degli eventi avversi e delle anormalità di laboratorio.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
(Ph I)
1) All cycles from enrollment to 28 days after last treatment
2) Cycle 1 only
3) All study period
(Ph II)
1) Up to two years after the end of treatment visit
2) All cycles from enrollment to 28 days after last treatment
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(Fase I)
1) Tutti i cicli a partire da arruolamento fino a 28 giorni dopo l'ultimo trattamento
2) Solo ciclo 1
3) Intero periodo dello studio
(Fase II)
1) Fino a 2 anni dopo la fine della visita di trattamento
2) Tutti i cicli a partire da arruolamento fino a 28 giorni dopo l'ultimo trattamento
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalation with a combination treatment |
| Studio a dose scalare con un trattamento di combinazione |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined as the date of the last visit of the last patient including follow up |
| La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo paziente incluso il follow up |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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