Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, Phase 3 Study to Evaluate the Safety and Efficacy of CCX168 (Avacopan) in Patients with Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis Treated Concomitantly with Rituximab or Cyclophosphamide/Azathioprine
Summary
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EudraCT number |
2016-001121-14 |
Trial protocol |
IE SE DE GB AT CZ NL ES HU DK BE NO FR IT |
Global end of trial date |
01 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
14 Mar 2024
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First version publication date |
13 Dec 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CL010_168
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
ChemoCentryx, Inc
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Sponsor organisation address |
850 Maude Avenue, Mountain View, California, United States, 94043
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Public contact |
Clinical trial disclosure, ChemoCentryx, Inc., clinicaltrials@chemocentryx.com
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Scientific contact |
Clinical trial disclosure, ChemoCentryx, Inc., clinicaltrials@chemocentryx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-002023-PIP01-16 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Jun 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
07 Sep 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate the efficacy of CCX168 (avacopan) to induce and sustain remission in patients with active anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV), when used in combination with cyclophosphamide followed by azathioprine, or in combination with rituximab.
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Protection of trial subjects |
This study was carried out in compliance with the protocol and its amendments, and in accordance with Good Clinical Practice (GCP), as described in the International Conference on Harmonisation (ICH) Harmonised Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice 2000 and the United States (US) Code of Federal Regulations (CFR) dealing with clinical studies (21 CFR including parts 50 and 56 concerning informed consent and IRB regulations). The study was conducted in accordance with local and national regulatory requirements and the Declaration of Helsinki.
Prior to the initiation of any study procedures, each subject or his/her legal guardian read, signed and dated an IEC or IRB approved ICF. The ICF was reviewed and approved by the Sponsor and the Investigator’s IEC / IRB prior to initiation of the study and was in compliance with the Declaration of Helsinki, ICH GCP, and US Code of Federal Regulations for Protection of Human Subjects (21 CFR 50.25[a,b], CFR 50.27, and CFR Part 46, Subpart A). Sample ICFs and sample subject information are retained in the Trial Master File. The original signed ICF was kept on file by the Investigator with the subject’s records, and a copy was given to each subject.
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Background therapy |
Subjects in both groups (Prednisone and Avacopan) also received either IV or oral cyclophosphamide followed by oral azathioprine, or IV rituximab, as follows: • IV cyclophosphamide 15 mg/kg IV up to 1.2 g maximum was given on Day 1 and also at the Week 2, 4, 7, 10, and 13 study visits. - The cyclophosphamide dose was adjusted based on the subject’s age, eGFR, and WBC count according to protocol-specified criteria • Oral cyclophosphamide 2 mg/kg/day (maximum 200 mg/day) was given orally starting on Day 1 and continuing up to the day before Week 15. - The cyclophosphamide dose was adjusted based on the subject’s age, eGFR, and WBC count according to protocol-specified criteria • IV rituximab on Day 1, and then Weeks 1, 2, and 3 at a dose of 375 mg/m2 at each visit for a total of 4 weekly infusions - Glucocorticoid pre-medication for the rituximab IV infusions was allowed | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Dec 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 47
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Worldwide total number of subjects |
331
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EEA total number of subjects |
182
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
3
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Adults (18-64 years) |
167
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From 65 to 84 years |
158
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
Overall, demographic characteristics were well balanced between treatment groups. Most subjects were White and not Hispanic or Latino. Geographically, most subjects were enrolled at sites in Europe (70.1%), North America (18.1%) and Japan (6.3%). A total of 143 study centers randomized at least 1 subject. The target enrollment was 300 subjects. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Of 386 subjects screened, 331 were enrolled in the study and randomized to treatment. Reasons for subjects failing screening included not meeting inclusion/exclusion criteria, withdrawal by subject, AE and other. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This study was double-blind, double-dummy, i.e., placebo capsules were identical in appearance to the avacopan capsules, and prednisone capsules also had matching placebo capsules. To maintain the blind, multiple measures were taken (i.e., randomization code was not accessible to study personnel who had contact with study centers or who were involved in data management and analysis for the duration of the study).
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Prednisone group | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avacopan-matching placebo plus cyclophosphamide/azathioprine or rituximab plus a full starting dose of prednisone In the Prednisone group, one subject was randomized but withdrawn for not meeting disease criteria prior to dosing. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Prednisone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
• Avacopan-matching placebo twice daily orally for 52 weeks (364 days)
- Three avacopan-matching placebo capsules in the morning, preferably with food, and three in the evening, preferably with food, approximately 12 hours after the morning dose
• Oral prednisone tapering regimen over 20 weeks (140 days)
- Prednisone 60 mg per day if the subject's body weight was ≥55 kg, or 45 mg per day if the subject's body weight was <55 kg, starting on Day 1 with tapering according to the protocol-specified schedule
- Adolescents who weighed ≤37 kg started at a prednisone dose of 30 mg per day
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Arm title
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Avacopan group | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avacopan plus cyclophosphamide/azathioprine or rituximab plus prednisone-matching placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avacopan
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Investigational medicinal product code |
CCX168
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
• Avacopan 30 mg twice daily orally for 52 weeks (364 days)
- Three 10 mg avacopan capsules in the morning, preferably with food, and three in the evening, preferably with food, approximately 12 hours after the morning dose
• Oral prednisone-matching placebo tapering regimen over 20 weeks (140 days)
- Prednisone-matching placebo capsules equivalent to 60 mg per day if the subject's body weight was ≥55 kg, or 45 mg per day if the subject's body weight was <55 kg, starting on Day 1 with tapering according to a protocol-specified schedule
- Adolescents who weighed ≤37 kg started at a prednisone-matching placebo dose of 30 mg per day
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Prednisone group
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Reporting group description |
Avacopan-matching placebo plus cyclophosphamide/azathioprine or rituximab plus a full starting dose of prednisone In the Prednisone group, one subject was randomized but withdrawn for not meeting disease criteria prior to dosing. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Avacopan group
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Reporting group description |
Avacopan plus cyclophosphamide/azathioprine or rituximab plus prednisone-matching placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Prednisone group
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Reporting group description |
Avacopan-matching placebo plus cyclophosphamide/azathioprine or rituximab plus a full starting dose of prednisone In the Prednisone group, one subject was randomized but withdrawn for not meeting disease criteria prior to dosing. | ||
Reporting group title |
Avacopan group
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Reporting group description |
Avacopan plus cyclophosphamide/azathioprine or rituximab plus prednisone-matching placebo |
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End point title |
Percentage of subjects achieving disease remission at Week 26 | ||||||||||||
End point description |
Disease remission at Week 26 was defined as:
• Achieving a BVAS of 0 as determined by the Adjudication Committee;
• No administration of glucocorticoids given for ANCA-associated vasculitis within 4 weeks prior to Week 26;
• No BVAS >0 during the 4 weeks prior to Week 26 (if collected for an unscheduled assessment).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 26
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Statistical analysis title |
Comparison between groups | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportion of subjects achieving disease remission at Week 26 and the two-sided 95% confidence intervals (CIs) for the difference in proportions was estimated for the comparison between the avacopan group and the prednisone group. For both the noninferiority and superiority tests, the one-sided P-values are presented. Statistical significance was claimed based on the one-sided type-I error of 0.025.
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Comparison groups |
Prednisone group v Avacopan group
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Number of subjects included in analysis |
330
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Summary Score test | ||||||||||||
Parameter type |
Common difference in remission rates | ||||||||||||
Point estimate |
3.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-6 | ||||||||||||
upper limit |
12.8 | ||||||||||||
Notes [1] - Summary Score estimate of the common difference and Miettinen-Nurminen (score) confidence limits for the common difference. [2] - The non-inferiority null hypothesis (H0) for the primary endpoint was rejected and the alternative hypothesis (H1) that the avacopan group was not inferior to the prednisone group when comparing the remission rate at Week 26 was accepted. |
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Statistical analysis title |
Comparison between groups | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportion of subjects achieving disease remission at Week 26 and the two-sided 95% confidence intervals (CIs) for the difference in proportions was estimated for the comparison between the avacopan group and the prednisone group. For both the noninferiority and superiority tests, the one-sided P-values are presented. Statistical significance was claimed based on the one-sided type-I error of 0.025.
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Comparison groups |
Prednisone group v Avacopan group
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Number of subjects included in analysis |
330
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.2387 [4] | ||||||||||||
Method |
Summary Score test | ||||||||||||
Parameter type |
Common difference in remission rates | ||||||||||||
Point estimate |
3.4
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-6 | ||||||||||||
upper limit |
12.8 | ||||||||||||
Notes [3] - Summary Score estimate of the common difference and Miettinen-Nurminen (score) confidence limits for the common difference. [4] - The superiority null hypothesis (H0) that the avacopan group was not different from the prednisone group when comparing the remission rate at Week 26 was accepted. |
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End point title |
Percentage of subjects achieving sustained disease remission at Week 52 | ||||||||||||
End point description |
Sustained remission at Week 52 was defined as:
• Disease remission at Week 26 as defined above;
• Disease remission at Week 52 defined as a BVAS of 0 at Week 52 as determined by the Adjudication Committee and no administration of glucocorticoids for treatment of ANCA-associated vasculitis within 4 weeks prior to Week 52;
• No disease relapse between Week 26 and Week 52 as determined by the Adjudication Committee.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 52
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Statistical analysis title |
Comparison between groups | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportion of subjects achieving sustained disease remission at Week 52, and the two-sided 95% confidence intervals (CIs) for the difference in proportions (avacopan minus prednisone) was estimated for the comparison between the avacopan group and the prednisone group. For both the noninferiority and superiority tests, the one-sided P-values are presented. Statistical significance was claimed based on the one-sided type-I error of 0.025.
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Comparison groups |
Prednisone group v Avacopan group
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Number of subjects included in analysis |
330
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [5] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||
Method |
Summary Score test | ||||||||||||
Parameter type |
Common difference in remission rates | ||||||||||||
Point estimate |
12.5
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
2.6 | ||||||||||||
upper limit |
22.3 | ||||||||||||
Notes [5] - Summary Score estimate of the common difference and Miettinen-Nurminen (score) confidence limits for the common difference. [6] - The non-inferiority null hypothesis (H0) for the efficacy endpoint was rejected and the alternative hypothesis (H1) that the avacopan group was not inferior to the prednisone group when comparing the sustained remission rate at Week 52 was accepted. |
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Statistical analysis title |
Comparison between groups | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportion of subjects achieving sustained disease remission at Week 52, and the two-sided 95% confidence intervals (CIs) for the difference in proportions (avacopan minus prednisone) was estimated for the comparison between the avacopan group and the prednisone group. For both the noninferiority and superiority tests, the one-sided P-values are presented. Statistical significance was claimed based on the one-sided type-I error of 0.025.
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Comparison groups |
Prednisone group v Avacopan group
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Number of subjects included in analysis |
330
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0066 [8] | ||||||||||||
Method |
Summary Score test | ||||||||||||
Parameter type |
Common difference in remission rates | ||||||||||||
Point estimate |
12.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
2.6 | ||||||||||||
upper limit |
22.3 | ||||||||||||
Notes [7] - Summary Score estimate of the common difference and Miettinen-Nurminen (score) confidence limits for the common difference. [8] - The superiority alternative hypothesis (H1) that the avacopan group was superior to the prednisone group when comparing the sustained remission rate at Week 52 was accepted. |
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End point title |
Glucocorticoid-induced toxicity as measured by change from baseline over the first 26 weeks in the GTI | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
GTI-CWS=Glucocorticoid Toxicity Index Cumulative Worsening Score
GTI-AIS=Glucocorticoid Toxicity Index Aggregate Improvement Score
The Glucocorticoid Toxicity Index (GTI) was developed to score glucocorticoid toxicity. The GTI includes: the Cumulative Worsening Score (CWS) that captures cumulative toxicity, both permanent and transient, over the course of time (serves as a cumulative record of toxicity); and the Aggregate Improvement Score that captures both improvement and worsening of toxicity over time (serves as a record of both improving and worsening toxicity). Both scores range from 0 (best health) to 100 (worst health).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 13 and 26
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Notes [9] - Number of subjects analysed at Week 26 was 153. [10] - Number of subjects analysed at Week 26 was 154. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of subjects with BVAS of 0 at Week 4, regardless of whether the subjects received glucocorticoids during this period of time and based on assessment by the blinded AC | ||||||||||||
End point description |
BVAS=Birmingham Vasculitis Activity Score
AC=Adjudication Committee
The BVAS form is divided into 9 organ-based systems, with each section including symptoms/signs that are typical of that particular organ involvement in systemic vasculitis. The clinician only scores features believed to be due to active vasculitis. Completion of the form provides a numerical score, which ranges from 0 (best health) to 63 (worst health).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 4
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline over 52 weeks in health-related quality of life as measured by the domains and component scores of the SF-36v2 and EQ-5D-5L VAS and Index | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
SF-36v2: Medical Outcomes Survey Short Form-36 version 2;
EQ-5D-5L: EuroQuality of Life-5 Domains-5 Levels
The SF-36v2 component scores and the EQ-5D-5L VAS score range from 0 (worst health) to 100 (best health). The EQ-5D-5L Index Score ranges from 0 (worst health) to 1 (best health).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 26 and 52
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Notes [11] - The number of subjects analysed varied from 144 to 150 amongst the subcategories specified. [12] - The number of subjects analysed varied from 147 to 154 amongst the subcategories specified. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of subjects and time to experiencing a relapse after previously achieving remission at Week 26 in the study | ||||||||||||
End point description |
A relapse was defined as occurrence of at least one major item in the BVAS, or three or more minor items in the BVAS, or one or two minor items in the BVAS recorded at two consecutive visits, after:
(a) having achieved remission at Week 26 (BVAS=0 and no glucocorticoids for ANCA-associated vasculitis within 4 weeks) or
(b) having achieved BVAS=0 at any time during the treatment period
The median time to relapse was not estimable because of small number of relapsed subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In subjects with renal disease at baseline (based in the BVAS renal component), the change in eGFR from baseline over 52 weeks | ||||||||||||||||||
End point description |
Change from baseline in kidney function, as measured by eGFR (based on the MDRD equation), was measured in subjects with renal disease based on the BVAS renal component.
eGFR=estimated glomerular filtration rate;
BVAS=Birmingham Vasculitis Activity Score;
MDRD=Modification of Diet in Renal Disease
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 26 and 52
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Notes [13] - Number of subjects analysed at Week 52 was 125 [14] - Number of subjects analysed at Week 52 was 119 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In subjects with renal disease and albuminuria at baseline (based in the BVAS renal component), the percent change in UACR from baseline over 52 weeks | |||||||||||||||||||||
End point description |
BVAS=Birmingham Vasculitis Activity Score;
UACR=Urinary albumin:creatinine ratio
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 4, 26 and 52
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Notes [15] - Number of subjects analysed at Week 26 was 118. Number of subjects analysed at Week 52 was 114. [16] - Number of subjects analysed at Week 26 was 113. Number of subjects analysed at Week 52 was 109 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
In subjects with renal disease at baseline (based in the BVAS renal component), the percent change in urinary MCP-1:creatinine ratio from baseline over 52 weeks | ||||||||||||||||||
End point description |
BVAS=Birmingham Vasculitis Activity Score;
MCP-1=monocyte chemoattractant protein-1
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 26 and 52
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Notes [17] - Number of subjects analysed at Week 52 was 108. [18] - Number of subjects analysed at Week 52 was 106. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in the VDI from baseline over 52 weeks, including the Week 26 and Week 52 time points | ||||||||||||||||||
End point description |
VDI=Vasculitis Damage Index
The VDI is comprised of 64 items of damage, grouped into 11 organ-based systems or categorizations. Damage is defined as the presence of non-healing scars and does not give any indication of current disease activity. Damage is also defined as having been present or currently present for at least 3 months. Completion of the form provides a numerical score, which ranges from 0 (best health) to 64 (worst health).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 26 and 52
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Notes [19] - Number of subjects analysed at Week 52 was 151. [20] - Number of subjects analysed at Week 52 was 150. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Subject incidence of treatment-emergent SAEs, AEs, and withdrawals due to AEs | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs=Adverse events;
SAEs=Serious adverse events;
TEAE=Treatment-emergent adverse event
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From day 1 throughout the study period (day 421/week 60)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with clinically significant ECG changes from baseline | |||||||||
End point description |
Clinical significance was assessed by the individual reading of the ECGs.
ECG=Electrocardiogram
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From day 1 throughout the study period (day 421/week 60)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects where a relationship between Avacopan/Placebo, glucocorticoid use, cyclophosphamide, rituximab, and azathioprine or mycophenolate use to an AE as determined by the investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AE=Adverse Event
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From day 1 throughout the study period (day 421/week 60)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Certain safety endpoints of interest: infections, hepatic system abnormalities, WBC count decreases, and hypersensitivity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
WBC=White Blood Cell;
TEAE=Treatment-Emergent Adverse Event
TE = Treatment-Emergent
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From day 1 throughout the study period (day 421/week 60)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline and shifts from baseline in all safety laboratory parameters - hematology | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Units differ for categories as follows:
Leukocytes/Neutrophils/Lymphocytes - 10^3 cells/μL
Eosinophils/Basophils/Monocytes/Platelets - 10^9 cells/L
Erythrocytes - 10^12 cells/L
Hemoglobin - g/dL
Hematocrit - percentage of red blood cells
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 26 and 52
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Notes [21] - The number of subjects analysed varied from 147 to 152 amongst the subcategories [22] - The number of subjects analysed varied from 143 to 147 amongst the subcategories specified |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline and shifts from baseline in all safety laboratory parameters - serum chemistry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Units differ for categories as follows:
Lactate Dehydrogenase/Alkaline Phosphatase/Creatine Kinase/ Alanine Aminotransferase/ Aspartate Aminotransferase - U/L
Creatinine/ Urea Nitrogen/ Protein/ Cholesterol/ LDL Cholesterol/ Bilirubin - mg/dL
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 26 and 52
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Notes [23] - The number of subjects analysed varied from 146 to 154 amongst the subcategories [24] - The number of subjects analysed varied from 141 to 162 amongst the subcategories |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in vital signs | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Units differ for categories as follows:
Systolic Blood Pressure/ Diastolic Blood Pressure - mmHg
Pulse Rate - beats/min
Temperature - degree Celsius
Weight - kilogram(s)
BMI - kilogram(s)/ square meter
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 26 and 52
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Notes [25] - The number of subjects analysed varied from 148 to 154 amongst the subcategories specified [26] - The number of subjects analysed varied from 148 to 154 amongst the subcategories specified |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects experiencing a relapse after previously achieving BVAS=0 during the study | |||||||||
End point description |
BVAS=Birmingham Vasculitis Activity Score;
A relapse was defined as occurrence of at least one major item in the BVAS, or three or more minor items in the BVAS, or one or two minor items in the BVAS recorded at two consecutive visits, after:
a. having achieved remission at Week 26 (BVAS=0 and no glucocorticoids for ANCA-associated vasculitis within 4 weeks) or
b. having achieved BVAS=0 at any time during the treatment period
The BVAS form is divided into 9 organ-based systems, with each section including symptoms/signs that are typical of that particular organ involvement in systemic vasculitis. The clinician only scores features believed to be due to active vasculitis. Completion of the form provides a numerical score, which ranges from 0 (best health) to 63 (worst health).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From day 1 throughout the study period (day 421/week 60)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From day 1 throughout the study period (day 421/week 60)
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Adverse event reporting additional description |
An AE was considered treatment-emergent if the start date/time of the event was on or after the date/time of first dose of study drug through 56 days following the last dose administered during the randomized treatment period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Avacopan group
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Reporting group description |
Avacopan plus cyclophosphamide/azathioprine or rituximab plus prednisone-matching placebo. The safety population included all subjects who were randomized and had received at least one dose of study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Prednisone group
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Reporting group description |
Avacopan-matching placebo plus cyclophosphamide/azathioprine or rituximab plus a full starting dose of prednisone. The safety population included all subjects who were randomized and had received at least one dose of study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Jun 2017 |
Administrative and editorial changes were made throughout.
Relevant sections were revised to:
• Indicate some changes regarding eligibility assessment
• Indicate that the modified Schwartz equation is used to calculate eGFR for adolescents
• Clarify that subjects may receive oral glucocorticoids if required
• Indicate that enteric coated mycophenolate sodium would be allowed if mycophenolate mofetil was not tolerated/not available for use
• Indicate that atovaquone may also be used for prophylaxis against Pneumocystis jirovecii infections
• Update to be consistent with the guidance in the IB regarding laboratory abnormalities
• Add that oral cyclophosphamide doses would be rounded down to the nearest 25 mg (or 50 mg if not available)
Multiple changes were made to comply with requests from Regulatory agencies and Ethics Committees globally:
• Indicated stratification factors were used as factors for the minimization algorithm
• Definitions added for “women of childbearing potential” and “postmenopausal”
• Inclusion criteria #2 and #19 were revised
• Added urine pregnancy tests at Weeks 20, 32, and 45
• Referred Investigators to the side effect profile of prednisone and to the prescribing information for prednisone
• Added a benefit and risk assessment section
• Serious infections were added to the list of SAEs/AEs leading to withdrawal
• Statements were added to indicate that:
- Subjects who relapsed might require additional immunosuppressive therapy, and subjects who had a Grade 3< AE possibly related to study medication needed to be suspended until the event has resolved
- Dosing regimens of prednisone, cyclophosphamide, rituximab, azathioprine, and mycophenolate were in line with current SOC
- Lab reports indicating abnormalities for all subjects would be provided to Investigators
- Clarify early study termination
- All substantial protocol amendments had to be approved by the Competent Authorities prior to implementation |
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15 Jun 2018 |
• Study center visits were increased to implement additional monitoring for potential hepatotoxicity, as recommended by the DMC.
• Instruction provided for actions to be taken if a subject develops a Grade 3 or higher AE considered possibly related to study medication to allow additional monitoring for potential hepatotoxicity, as recommended by the DMC.
• Clarified that a relapse does not comprise treatment failure prior to Week 26.
• Included guidance to the Investigators that in addition to events needing to be clearly documented in the EDC, that all local and national vaccination recommendations should be followed.
• Clinical evaluations updated to include AEs and potential risks identified by the DMC based on review of unblinded safety data.
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06 Dec 2018 |
Amended to include an open-label extension study; however, the sponsor decided not to proceed with the open-label extension study. |
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18 Jan 2019 |
• Deleted “first morning” in First morning UACR, random void was acceptable and first morning void was not necessary.
• The definition of ITT population and treatment failures were amended to align with definition in the Statistical Analysis Plan.
• Added hematology for study weeks 23, 29, 35, 42, and 48 and that the blood samples were to be collected for shipment to the central laboratory.
• Section 4.4 Removal of Subjects from Therapy of Assessment was updated to add language on pausing for Grade 2 neutropenia and also provided further details on transaminase elevations that were in the previously issued (June 2018) safety notification letter.
• Section 7.2.4.6 Laboratory Abnormalities was updated to incorporate recommendations of the DMC and rules for pausing administration of blinded study drug.
• Clinical Evaluation was updated based on DMC review of unblinded safety data from all completed and ongoing studies of avacopan. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |