| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis |
| Vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici anti neutrofili (ANCA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Vasculitis (a disorder that destroys blood vessels by inflammation) of a certain kind, called ANCA-associated vasculitis |
| Vasculite (una malattia che distrugge I vasi sanguigni tramite l'infiammazione) di un determinate tipo, chiamata vasculite associata ad ANCA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063344 |
| E.1.2 | Term | Microscopic polyangiitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050894 |
| E.1.2 | Term | Anti-neutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10072579 |
| E.1.2 | Term | Granulomatosis with polyangiitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate the efficacy of CCX168 (avacopan) to induce and sustain remission in patients with active anti-neutrophil
cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV), when used in combination with cyclophosphamide followed by azathioprine, or in combination with rituximab |
L¿obiettivo primario consiste nel valutare l¿efficacia di CCX168 (avacopan) per indurre e mantenere la remissione nei pazienti con vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici antineutrofili (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA)
((ANCA)-Associated Vasculitis, AAV) attiva, quando utilizzato in combinazione con ciclofosfamide seguita da azatioprina, o in combinazione con rituximab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Evaluation of the glucocorticoid-induced toxicity compared between test and control group
2. Evaluation of rapidity of response compared between test and control group
3. Evaluation of the safety compared between test and control group
4. Assessment of health-related quality-of-life changes compared between test and control group
5. Assessment of changes in parameters of renal disease compared between test and control group
6. Assessment of changes in cumulative organ damage compared between test and control group
7. Assessment of changes in markers of pharmacodynamics in plasma and urine compared between test and control group
8. Evaluation of the pharmacokinetic profile of CCX168 in patients with AAV.
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1. Valutazione della tossicit¿ indotta da glucocorticoidi nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo
2. Valutazione della rapidit¿ di risposta nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo
3. Valutazione della sicurezza nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo
4. Valutazione delle variazioni della qualit¿ della vita nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo
5. Valutazione delle variazioni dei parametri della malattia renale nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo
6. Valutazione delle variazioni del danno cumulativo agli organi nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo
7. Valutazione delle variazioni dei marcatori di farmacodinamica nel plasma e nelle urine nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo
8. Valutazione del profilo farmacocinetico di CCX168 in pazienti con AAV. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) or microscopic polyangiitis, consistent with Chapel-Hill Consensus
Conference definitions
2. Aged at least 18 years, with newly-diagnosed or relapsed AAV where treatment with cyclophosphamide or rituximab is needed; where
approved, adolescents (12-17 year old) may be enrolled
3. Positive test for anti-PR3 or anti-MPO (current or historic) antibodies
4. At least one major item, or at least 3 minor items, or at least the 2 renal items of proteinuria and hematuria in the BVAS
5. Estimated glomerular filtration rate =15 mL/minute/1.73 m2 (using the MDRD method) at screening
6. Willing and able to give written Informed Consent and to comply with the requirements of the study protocol; written Informed Consent should
be obtained from the legal guardian in accordance with regional laws or regulations for patients 12 to 17 years of age
7. Judged by the Investigator to be fit for the study, based on medical history, physical examination (including electrocardiogram [ECG]), and
clinical laboratory assessments. |
1. Diagnosi clinica di granulomatosi con poliangioite (di Wegener) o poliangioite microscopica, coerente con le definizioni della Chapel-Hill Consensus Conference
2. Avere almeno 18 anni, con AAV di nuova diagnosi o recidivata dove sia necessario il
trattamento con ciclofosfamide o rituximab; dove approvato, gli adolescenti (12-17 anni di
età) possono essere arruolati
3. Test positivo per anticorpi anti-PR3 o anti-MPO (attuale o storico);
4. Almeno un evento maggiore, o almeno 3 eventi minori, o almeno i 2 eventi renali di
proteinuria ed ematuria nel BVAS
5. Velocità di filtrazione glomerulare stimata = 15 ml/minuto/1,73 m2 (utilizzando il metodo
MDRD) allo screening
6. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e rispettare i requisiti del
protocollo dello studio; il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal tutore legale
in conformità alle normative o alle leggi regionali per i pazienti di età compresa tra 12 e 17
anni, e
7. Essere secondo lo sperimentatore altrimenti adatti allo studio, sulla base dell’anamnesi,
dell’esame obiettivo (incluso l’elettrocardiogramma [ECG]) e delle valutazioni cliniche di
laboratorio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or breast-feeding
2. Alveolar hemorrhage requiring invasive pulmonary ventilation support
anticipated to last beyond the screening period of the study
3. Any other known multi-system autoimmune disease including eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss), systemic
lupus erythematosus, IgA vasculitis (Henoch-Schönlein), rheumatoid vasculitis, Sjögren's syndrome, anti-glomerular basement membrane
disease, or cryoglobulinemic vasculitis
4. Required dialysis or plasma exchange within 12 weeks prior to screening
5. Have had a kidney transplant
6. Received cyclophosphamide within 12 weeks prior to screening; if on azathioprine, mycophenolate mofetil, or methotrexate at the time of screening, these drugs must be withdrawn prior to receiving the
cyclophosphamide or rituximab dose on Day 1
7. Received intravenous glucocorticoids, >3000 mg methylprednisolone equivalent, within 4 weeks prior to screening
8. Have been taking an oral daily dose of a glucocorticoid of more than 10 mg prednisone-equivalent for more than 6 weeks continuously prior
to the screening visit
9. Received rituximab or other B-cell antibody within 52 weeks of screening or 26 weeks provided B cell reconstitution has occurred (i.e., CD19 count > 0.01x109/L); received anti-TNF treatment, abatacept, alemtuzumab, IVIg, belimumab, tocilizumab, or eculizumab within 12 weeks prior to screening
10. Currently taking a strong inducer of the cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) enzyme, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, or St. John's wort
11. Any of the following within 12 weeks prior to screening: symptomatic congestive heart failure requiring prescription medication, unstable angina (unless successfully treated with stent or bypass surgery), clinically significant cardiac arrhythmia, myocardial infarction or stroke
12. History or presence of any form of cancer within the 5 years prior to screening, with the exception of excised basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ such as cervical or breast carcinoma in situ that has been excised or resected completely and is without evidence of local recurrence or metastasis
|
1. Gravidanza o allattamento;
2. Emorragia alveolare che richieda una ventilazione polmonare di supporto invasiva che si
prevede possa protrarsi oltre il periodo di screening dello studio;
3. Qualsiasi altra malattia autoimmunitaria multi-sistema nota inclusi la granulomatosi
eosinofila con poliangioite (Churg-Strauss), il lupus eritematoso sistemico, la vasculite da
IgA (Henoch-Schönlein), la vasculite reumatoide, la sindrome di Sjögren, la malattia della
membrana basale glomerulare o la vasculite crioglobulinemica;
4. Dialisi o plasmaferesi effettuata entro 12 settimane prima dello screening
5. Essere stati sottoposti a un trapianto di rene
6. Avere ricevuto ciclofosfamide entro 12 settimane prima dello screening; se si sta assumendo
azatioprina, micofenolato mofetile o metotrexato al momento dello screening, questi farmaci devono essere interrotti prima di ricevere la dose di ciclofosfamide o rituximab il Giorno 1;
7. Avere ricevuto glucocorticoidi per via endovenosa, ad una dose equivalente a > 3000 mg di metilprednisolone, entro 4 settimane prima dello screening;
8. Avere preso una dose giornaliera per via orale di un glucocorticoide equivalente a più di 10 mg di prednisone per più di 6 settimane continuamente prima della visita di screening;
9. Avere ricevuto rituximab o altro anticorpo delle cellule B entro 52 settimane dallo screening
o 26 settimane purché abbia avuto luogo la ricostituzione delle cellule B (ossia, conta di
CD19 > 0,01 x 10 9/L); aver ricevuto un trattamento anti-TNF, abatacept, alemtuzumab,
IVIg, belimumab, tocilizumab o eculizumab entro 12 settimane prima dello screening
10. Attualmente si sta prendendo un forte induttore dell’enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, o iperico;
11. Uno qualsiasi dei seguenti eventi entro 12 settimane prima dello screening: insufficienza
cardiaca congestizia sintomatica che necessiti di un farmaco da prescrizione, angina instabile (a meno che non sia stata trattata con successo con stent o intervento di bypass), aritmia cardiaca clinicamente significativa, infarto miocardico o ictus
12. Storia o presenza di qualsiasi forma di tumore entro 5 anni prima dello screening, con eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose escisso o carcinoma in situ come carcinoma cervicale o mammario in situ che sia stato escisso o resecato completamente e non presenti evidenza di metastasi o ricorrenza locale |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. The proportion of patients achieving disease remission at Week 26, defined as a BVAS of 0 and not taking glucocorticoids within 4 weeks
prior to Week 26.
2. The proportion of patients achieving sustained disease remission, defined as remission at Week 26 without relapse to Week 52 (BVAS of 0 and not taking glucocorticoids within 4 weeks prior to Week 52).
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1. La proporzione dei pazienti che raggiungo la remissione alla settimana 26, definite come BVAS 0 e che non prendono glucocorticoidi nelle 4 settimane precedent la settimana 26
2. La proporzione dei pazienti che raggiungono una remissione duratura della malattia, definite come remissione alla settimana 26 senza recidiva alla settimana 52 (BVAS 0 e che non prendono glucocorticidi nelle 4 settimane precedent la settimana 52) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Both endpoints will be assessed after 52 weeks of treatment |
| Entrambi gli End point verranno valutati dopo 52 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
1. Glucocorticoid-induced toxicity as measured by change from baseline over the first 26 weeks in the glucocorticoid toxicity index;
2. Early remission, defined as BVAS of 0 at Week 4;
3. Change from baseline over 52 weeks in health-related quality-of-life as measured by the domains and component scores of the SF-36 v2 and
EQ-5D-5L VAS and index;
4. Proportion of patients and time to experiencing a relapse after previously achieving remission in the study; relapse is defined as occurrence of at least one major item in the BVAS, or three or more
minor items in the BVAS, or one or two minor items in the BVAS recorded at two consecutive visits, after having achieved remission (BVAS = 0) in
the study;
5. In patients with renal disease at baseline (based in the BVAS renal component), the change in eGFR from baseline over 52 weeks;
6. In patients with renal disease at baseline (based in the BVAS renal component), the percent change in UACR from baseline over 52 weeks;
7. In patients with renal disease at baseline (based in the BVAS renal component), the percent change in urinary MCP-1:creatinine ratio from baseline over 52 weeks;
8. Change in the VDI from baseline over 52 weeks.
Safety endpoints, other than glucocorticoid-induced toxicity listed under the efficacy endpoints, include:
1. Patient incidence of treatment-emergent serious adverse events, adverse events, and withdrawals due to adverse events;
2. Change from baseline and shifts from baseline in all safety laboratory parameters;
3. Change from baseline in vital signs, and
4. Incidence of clinically significant ECG changes from baseline.
PK endpoint:
CCX168 (and metabolite) plasma concentration results will be used to calculate trough plasma concentrations (Cmin) over the course of the clinical trial.
PD endpoints:
The following PD endpoints may be assessed:
1. Change and percent change from baseline in plasma biomarkers such as cystatin C, complement fragments, inflammatory chemokine and cytokine levels.
2. Change and percent change from baseline in urine biomarkers such as renal injury and inflammation markers (e.g., KIM-1 and NGAL), soluble CD163, complement fragments, inflammatory chemokine and cytokine levels;
3. Change from baseline in CBC count (especially WBCs, neutrophils, and lymphocytes) and lymphocyte subset counts including B cells, T cells, and natural killer cells;
4. Change from baseline in blood cell gene expressions such as neutrophil functional status markers. |
End point secondary di efficacia includono:
1. Valutazione della tossicit¿ dei glucocorticoidi misurato come cambiamento dal basale durante le prime 26 settimane tramite l'indice di tossicit¿ dei glucocorticoidi
2. Remissione precoce, definita come BVAS 0 alla settimana 4
3. Cambiamenti rispetto al basale della qualit¿ della vita e della salute durante le 52 settimane misurato come I domini e I risultati dei componenti degli indici SF-36- V2 e EQ-5D-5L VAS
4. Proporzione dei pazienti e tempo impiegato perch¿ si verifichi una ricaduta dopo precedente remissione durante lo studio; la ricaduta viene definite come ricorrenza di almeno evento maggiore nel BVAS, oppure 3 o pi¿ eventi minori nel BVAS, oppure 1 o 2 eventi minori nel BVAS registrati a due visite consecutive dopo aver raggiunto la remissione (BVAS=0) durante lo studio
5. Il cambiamento in eGFR dal basale durante le 52 settimane in pazienti con malattia renale allo screening (basato sula componente renale del BVAS)
6. Il cambio percentuale nel UACR dallo screening per 52 settimane in pazienti con malattia renale allo screening (basato sulla componente renale del BVAS)
7. Il cambio percentuale nel rapport MCP-1:Creatinina urinaria dallo screening alla settimana 52 in pazienti con malattia renale allo screening (basato sulal componente renale del BVAS)
8. Cambio nel VDI dallo screening fino alla setimana 52
End point di sicurezza, oltre che la tossicit¿ indotta dai glucocorticoidi, includono:
1. Incidenza di SAE dovuti al trattamento, AE, e ritiri dovuti ad eventi avversi
2. Cambiamenti dallo screening di tutti I parametri di sicurezza valutati tramite test di laboratorio
3. Cambiamenti dal basale nei segni vitali e
4. Incidenza di cambiamenti significativi nelle ECG dallo screening
End point di Farmacocinetica
I risultati della concentrazione plasmatica di CCX168 (e dei suoi metaboliti) verranno usati per calcolare la concentrazione minima nel plasma durante lo studio
End point di Farmacodinamica
I seguenti end pint di PD verranno valutati:
1. Cambiamento e percentuale nei biomarcatori presenti nel plasma come Cistatina C, frammenti del complemento, chemochine infiammatorie e citochine
2. Cambiamento e relative percentuale dallo screening nei biomarcatori dell'urina come I marcatori di infiammazione e danno renale (e.g. KIM-1 e NGAL), Cd163 solubile, frammenti del complemento, chemochine e citochine infiammatorie
3. Cambiamenti dallo screening nella conta delle CBC (in particolare WBC, neutrofili e linfociti) e sottopopolazioni linfocitarie incluse cellule B, e natural killer
4. Cambiamenti r ispetto allo screening nell'espressione genica delle cellule del sangue come I marcatori funsionali dei neutrofili |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| various, refer to information in E.5.2 |
| Vari, fare riferimento alle informazioni nella sezione E.5.2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 106 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| New Zealand |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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