| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis |
| vascularite associée à des anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Vasculitis (a disorder that destroys blood vessels by inflammation) of a certain kind, called ANCA-associated vasculitis |
| vascularite (un trouble qui détruit les vaisseaux sanguins par inflammation) d'un certain type appelé vascularite associée à des anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10072579 |
| E.1.2 | Term | Granulomatosis with polyangiitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063344 |
| E.1.2 | Term | Microscopic polyangiitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050894 |
| E.1.2 | Term | Anti-neutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy of CCX168 (avacopan) to induce and sustain remission in patients with active anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV), when used in combination with cyclophosphamide followed by azathioprine, or in combination with rituximab |
| L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité du CCX168 (avacopan) en termes d’induction et de maintien d’une rémission chez les patients atteints de vascularite associée aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) (VAA), lorsqu’il est associé au cyclophosphamide, puis à l’azathioprine, ou au rituximab |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Evaluation of the glucocorticoid-induced toxicity compared between test and control group
2. Evaluation of rapidity of response compared between test and control group
3. Evaluation of the safety compared between test and control group
4. Assessment of health-related quality-of-life changes compared between test and control group
5. Assessment of changes in parameters of renal disease compared between test and control group
6. Assessment of changes in cumulative organ damage compared between test and control group
7. Assessment of changes in markers of pharmacodynamics in plasma and urine compared between test and control group
8. Evaluation of the pharmacokinetic profile of CCX168 in patients with AAV.
|
1. Évaluation de la toxicité induite par les glucocorticoïdes entre le groupe test et le groupe contrôle
2. Évaluation de la rapidité de la réponse dentre le groupe test et le groupe contrôle
3. Évaluation de la sécurité du traitement entre le groupe test et le groupe contrôle
4. Évaluation des changements en termes de qualité de vie liée à la santé entre le groupe test et le groupe contrôle
5. Évaluation des changements relatifs aux paramètres de maladie rénale entre le groupe test et le groupe contrôle
6. Évaluation des changements relatifs aux lésions cumulatives des organes entre le groupe test et le groupe contrôle
7. Évaluation des changements des marqueurs pharmacodynamiques dans le plasma et les urines entre le groupe test et le groupe contrôle
8. Évaluation du profil pharmacocinétique du CCX168 chez les patients atteints de VAA.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) or microscopic polyangiitis, consistent with Chapel-Hill Consensus Conference definitions
2. Aged at least 18 years, with newly-diagnosed or relapsed AAV where treatment with cyclophosphamide or rituximab is needed; where approved, adolescents (12-17 year old) may be enrolled
3. Positive test for anti-PR3 or anti-MPO (current or historic) antibodies
4. At least one major item, or at least 3 minor items, or at least the 2 renal items of proteinuria and hematuria in the BVAS
5. Estimated glomerular filtration rate ≥15 mL/minute/1.73 m2 (using the MDRD method) at screening
6. Willing and able to give written Informed Consent and to comply with the requirements of the study protocol; written Informed Consent should be obtained from the legal guardian in accordance with regional laws or regulations for patients 12 to 17 years of age
7. Judged by the Investigator to be fit for the study, based on medical history, physical examination (including electrocardiogram [ECG]), and clinical laboratory assessments. |
1. Diagnostic clinique de granulomatose avec polyangéite (de Wegener) ou de polyangéite microscopique, correspondant aux définitions de la Chapel-Hill Consensus Conference (Jennette et al, 2013)
2. Être âgé d’au moins 18 ans, et être atteint d’une VAA récemment diagnostiquée ou récidivante nécessitant un traitement par cyclophosphamide ou rituximab ; lorsque cela est autorisé, des adolescents (entre 12 et 17 ans) peuvent être recrutés
3. Test positif aux anticorps anti-PR3 ou anti-MPO (actuellement ou par le passé)
4. Présenter au moins un des éléments majeurs, au moins trois des éléments mineurs ou au moins deux des éléments rénaux de protéinurie et d’hématurie du BVAS
5. Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 15 ml/min/1,73 m2 (selon la méthode MDRD) lors de la sélection
6. Être disposé à signer le formulaire de consentement éclairé et à respecter les exigences du protocole de l’étude ; pour les patients entre 12 et 17 ans, le formulaire de consentement éclairé doit être signé par le tuteur légal conformément aux législations ou règlements locaux
7. Être considéré par l’Investigateur comme étant apte à participer à l’étude, sur la base des antécédents médicaux, de l’examen physique (y compris l’électrocardiogramme [ECG]) et des analyses biologiques. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or breast-feeding
2. Alveolar hemorrhage requiring invasive pulmonary ventilation support anticipated to last beyond the screening period of the study
3. Any other known multi-system autoimmune disease including eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss), systemic lupus erythematosus, IgA vasculitis (Henoch-Schönlein), rheumatoid vasculitis, Sjögren's syndrome, anti-glomerular basement membrane disease, or cryoglobulinemic vasculitis
4. Required dialysis or plasma exchange within 12 weeks prior to screening
5. Have had a kidney transplant
6. Received cyclophosphamide within 12 weeks prior to screening; if on azathioprine, mycophenolate mofetil, or methotrexate at the time of screening, these drugs must be withdrawn prior to receiving the cyclophosphamide or rituximab dose on Day 1
7. Received intravenous glucocorticoids, >3000 mg methylprednisolone equivalent, within 4 weeks prior to screening
8. Have been taking an oral daily dose of a glucocorticoid of more than 10 mg prednisone-equivalent for more than 6 weeks continuously prior to the screening visit
9. Received rituximab or other B-cell antibody within 52 weeks of screening or 26 weeks provided B cell reconstitution has occurred (i.e., CD19 count > 0.01x109/L); received anti-TNF treatment, abatacept, alemtuzumab, IVIg, belimumab, tocilizumab, or eculizumab within 12 weeks prior to screening
10. Currently taking a strong inducer of the cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) enzyme, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, or St. John’s wort
11. Any of the following within 12 weeks prior to screening: symptomatic congestive heart failure requiring prescription medication, unstable angina (unless successfully treated with stent or bypass surgery), clinically significant cardiac arrhythmia, myocardial infarction or stroke
12. History or presence of any form of cancer within the 5 years prior to screening, with the exception of excised basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ such as cervical or breast carcinoma in situ that has been excised or resected completely and is without evidence of local recurrence or metastasis
13. Evidence of tuberculosis based on interferon γ release assay (IGRA), tuberculin purified protein derivative (PPD) skin test, or chest radiography (X rays or CT scan) done at screening or within 6 weeks prior to screening
14. HBV, HCV, or HIV viral screening test showing evidence of active or prior viral infection done at screening or within 6 weeks prior to screening
15. Received a live vaccine within 4 weeks prior to screening
16. WBC count less than 3500/μL, or neutrophil count less than 1500/μL, or lymphocyte count less than 500/µL before start of dosing
17. Evidence of hepatic disease: AST, ALT, alkaline phosphatase, or bilirubin > 3 times the upper limit of normal before start of dosing
18. Clinically significant abnormal ECG during screening, e.g., QTcF greater than 450 msec
19. Known hypersensitivity to CCX168 or inactive ingredients of the CCX168 capsules (including gelatin, polyethylene glycol, or Cremophor), cyclophosphamide or its metabolites (for patients scheduled to receive cyclophosphamide), or known Type I hypersensitivity or anaphylactic reactions to murine proteins, Chinese Hamster Ovary cell proteins, or to any component of rituximab (for patients scheduled to receive rituximab)
20. For patients scheduled to receive cyclophosphamide treatment, urinary outflow obstruction, active infection (especially varicella zoster infection), or platelet count < 50,000/L before start of dosing
21. Participated in any clinical study of an investigational product within 30 days prior to screening or within 5 half-lives after taking the last dose;
22. Participated previously in a CCX168 study
23. History or presence of any medical condition or disease which, in the opinion of the Investigator, may place the patient at unacceptable risk for study participation |
1. Être enceinte ou allaiter
2. Hémorragie intra-alvéolaire nécessitant une ventilation invasive devant se prolonger au-delà de la période de sélection de l’étude
3. Toute autre maladie auto-immune systémique connue, notamment granulomatose éosinophilique avec polyangéite (syndrome de Churg-Strauss), lupus érythémateux systémique, purpura rhumatoïde (maladie de Henoch-Schönlein), vascularite rhumatoïde, syndrome de Gougerot-Sjögren, maladie de la membrane basale glomérulaire ou vascularite cryoglobulinémique
4. Dialyse ou échange plasmatique nécessaire au cours des 12 semaines précédant la sélection
5. Avoir subi une transplantation rénale
6. Avoir reçu du cyclophosphamide au cours des 12 semaines précédant la sélection ; chez les patients recevant de l’azathioprine, du mycophénolate mofétil ou du méthotrexate au moment de la sélection, ces médicaments devront être arrêtés avant l’administration de la dose de cyclophosphamide ou de rituximab le Jour 1
7. Avoir reçu par voie IV une dose de glucocorticoïdes équivalant à > 3000 mg de méthylprednisolone au cours des 4 semaines précédant la sélection
8. Avoir pris par voie orale une dose journalière d’un glucocorticoïde équivalant à plus de 10 mg de prednisone pendant plus de 6 semaines consécutives avant la visite de sélection
9. Avoir reçu du rituximab ou un autre anticorps anti-lymphocytes B au cours des 52 semaines précédant la sélection ou au cours des 26 semaines précédant la sélection à condition que les lymphocytes B se soient reconstitués (c-à-d., numération CD19 > 0,01 x 109/l) ; avoir reçu un traitement par anti-TNF, abatacept, alemtuzumab, IgIV, belimumab, tocilizumab ou éculizumab au cours des 12 semaines précédant la sélection ; les immunosuppresseurs non mentionnés ici devront faire l’objet d’une discussion avec le moniteur médical
10. Prendre actuellement un puissant inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), tel que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine ou herbe de la saint-Jean
11. Avoir présenté au moins l’un des troubles suivants au cours des 12 semaines précédant la sélection : insuffisance cardiaque congestive symptomatique nécessitant la prescription de médicaments, angor instable (sauf si traité par pose d’un stent ou pontage), arythmie cardiaque cliniquement significative, infarctus du myocarde ou AVC
12. Antécédents ou présence de toute forme de cancer au cours des 5 années précédant la sélection, à l’exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes cutanés ayant fait l’objet d’une ablation, et des cancers in situ, tels que cancer in situ du col de l’utérus ou du sein, ayant fait l’objet d’une ablation ou d’une résection totale, et ne présentant aucun signe de récidive locale ou de métastase
13. Tuberculose confirmée par un test de détection de l’interféron γ (IGRA), un test d’intradermoréaction à la tuberculine avec dérivé protéinique purifié (DPP) ou une radiographie des poumons réalisé(e) lors de la sélection ou au cours des 6 semaines précédant la sélection
14. Test de dépistage des virus VHB, VHC ou VIH indiquant une infection virale active ou antérieure, réalisé lors de la sélection ou au cours des 6 semaines précédant la sélection
15. Avoir reçu un vaccin vivant au cours des 4 semaines précédant la sélection
16. Présenter un nombre de globules blancs inférieur à 3500/μl, un nombre de neutrophiles inférieur à 1500/μl ou un nombre de lymphocytes inférieur à 500/µl avant le début de l’administration
17. Maladie hépatique confirmée : taux d’ASAT, ALAT, phosphatase alcaline ou bilirubine 3 fois supérieur à la limite supérieure de la normale avant le début de l’administration
18. ECG présentant des anomalies cliniquement significatives pendant la sélection, par ex. intervalle QTcF supérieur à 450 ms
19. Hypersensibilité connue au CCX168 ou aux excipients des gélules de CCX168 (notamment gélatine, polyéthylène glycol ou Cremophor), au cyclophosphamide ou à ses métabolites (pour les patients devant recevoir le cyclophosphamide), ou hypersensibilité de type I connue ou réactions anaphylactiques aux protéines murines, aux protéines des cellules CHO ou à tout autre composant du rituximab (pour les patients devant recevoir le rituximab)
20. Pour les patients devant recevoir le traitement par cyclophosphamide, obstruction des voies urinaires, infection active (en particulier, infection au virus varicelle-zona) ou numération des plaquettes < 50 000/μl avant le début de l’administration
21. Avoir participé à une étude clinique portant sur un produit expérimental au cours des 30 jours précédant la sélection ou des 5 demi-vies suivant la prise de la dernière dose
22. Avoir déjà participé à une étude portant sur le CCX168
23. Antécédents ou présence d’une maladie ou d’un trouble médical susceptible, selon l’Investigateur, de faire courir au patient un risque inacceptable s’il participe à l’étude.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. The proportion of patients achieving disease remission at Week 26, defined as a BVAS of 0 and not taking glucocorticoids within 4 weeks prior to Week 26.
2. The proportion of patients achieving sustained disease remission, defined as remission at Week 26 without relapse to Week 52 (BVAS of 0 and not taking glucocorticoids within 4 weeks prior to Week 52).
|
1. Proportion de patients obtenant une rémission de la maladie à la Semaine 26, définie par un BVAS égal à 0 et une absence de prise de glucocorticoïdes au cours des 4 semaines précédant la Semaine 26.
2. Proportion de patients obtenant une rémission prolongée, définie par une rémission à la Semaine 26 sans récidive jusqu’à la Semaine 52 (BVAS égal à 0 et absence de prise de glucocorticoïdes au cours des 4 semaines précédant la Semaine 52).
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Both endpoints will be assessed after 52 weeks of treatment |
| Ces 2 critères d’efficacité seront évalués après 52 semaines de traitement |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
1. Glucocorticoid-induced toxicity as measured by change from baseline over the first 26 weeks in the glucocorticoid toxicity index;
2. Early remission, defined as BVAS of 0 at Week 4;
3. Change from baseline over 52 weeks in health-related quality-of-life as measured by the domains and component scores of the SF-36 v2 and EQ-5D-5L VAS and index;
4. Proportion of patients and time to experiencing a relapse after previously achieving remission in the study; relapse is defined as occurrence of at least one major item in the BVAS, or three or more minor items in the BVAS, or one or two minor items in the BVAS recorded at two consecutive visits, after having achieved remission (BVAS = 0) in the study;
5. In patients with renal disease at baseline (based in the BVAS renal component), the change in eGFR from baseline over 52 weeks;
6. In patients with renal disease at baseline (based in the BVAS renal component), the percent change in UACR from baseline over 52 weeks;
7. In patients with renal disease at baseline (based in the BVAS renal component), the percent change in urinary MCP-1:creatinine ratio from baseline over 52 weeks;
8. Change in the VDI from baseline over 52 weeks.
Safety endpoints, other than glucocorticoid-induced toxicity listed under the efficacy endpoints, include:
1. Patient incidence of treatment-emergent serious adverse events, adverse events, and withdrawals due to adverse events;
2. Change from baseline and shifts from baseline in all safety laboratory parameters;
3. Change from baseline in vital signs, and
4. Incidence of clinically significant ECG changes from baseline.
PK endpoint:
CCX168 (and metabolite) plasma concentration results will be used to calculate trough plasma concentrations (Cmin) over the course of the clinical trial.
PD endpoints:
The following PD endpoints may be assessed:
1. Change and percent change from baseline in plasma biomarkers such as cystatin C, complement fragments, inflammatory chemokine and cytokine levels.
2. Change and percent change from baseline in urine biomarkers such as renal injury and inflammation markers (e.g., KIM-1 and NGAL), soluble CD163, complement fragments, inflammatory chemokine and cytokine levels;
3. Change from baseline in CBC count (especially WBCs, neutrophils, and lymphocytes) and lymphocyte subset counts including B cells, T cells, and natural killer cells;
4. Change from baseline in blood cell gene expressions such as neutrophil functional status markers.
The effect of polymorphism in genetic markers, as well as C5aR polymorphism may also be investigated.
|
Les critères d’efficacité secondaires comprennent :
1. Toxicité induite par les glucocorticoïdes déterminée par l’évolution du GTI (indice de toxicité des glucocorticoïdes) par rapport aux valeurs de référence, au cours des 26 premières semaines
2. Rémission précoce, définie par un BVAS égal à 0 à la Semaine 4
3. Évolution par rapport aux valeurs de référence de la qualité de vie liée à la santé déterminée par les domaines et scores de composante de l’échelle visuelle analogique (VAS) et de l’indice des questionnaires SF-36 v2 et EQ-5D-5L, sur 52 semaines
4. Proportion de patients et délai de récidive ; on entend par récidive la survenue d’au moins un élément majeur du BVAS, d’au moins trois éléments mineurs du BVAS, ou d’un ou deux éléments mineurs du BVAS lors de deux visites consécutives, suite à l’obtention d’une rémission (BVAS = 0) pendant l’étude
5. Chez les patients présentant une maladie rénale à l’inclusion (basée sur la composante rénale du BVAS), évolution du DGFe par rapport aux valeurs de référence sur 52 semaines
6. Chez les patients présentant une maladie rénale à l’inclusion (basée sur la composante rénale du BVAS), évolution en pourcentage du RAC par rapport aux valeurs de référence sur 52 semaines
7. Chez les patients présentant une maladie rénale à l’inclusion (basée sur la composante rénale du BVAS), évolution en pourcentage du rapport MCP-1/créatinine urinaire par rapport aux valeurs de référence sur 52 semaines
8. Évolution du VDI par rapport aux valeurs de référence sur 52 semaines.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| various, refer to information in E.5.2 |
| divers, se referer aux informations en E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 106 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient inclus |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
