E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Ph+, BCR-ABL+ chronic myeloid leukemia (CML) in early chronic phase |
Leucemia mieloide cronica Ph+, BCR-ABL+ in fase cronica precoce |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
White blood cell cancer in early chronic phase |
Cancro dei globuli bianchi in fase cronica all’esordio |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10054352 |
E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of nilotinib, 300 mg twice daily with dose increase to 400 mg twice daily in case of suboptimal response or failure (excluding patients who will fail for progression to ABP), in a population of patients with Ph-positive, BCR-ABL positive CML in early CP |
Valutare l’efficacia del nilotinib, 300 mg 2 volte al giorno (BID), con incremento della dose a 400 mg BID in caso di risposta sub-ottimale o fallimento (ad esclusione dei pazienti che avranno fallito per progressione a fase accelerata/blastica), in una popolazione di pazienti con LMC Ph+, BCR-ABL+, in FC precoce. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- the assessment of the treatment safety; - the evaluation of complete cytogenetic response (CCgR) rates and kinetics of molecular response; - the estimation of the overall survival (OS), the progression-free survival (PFS), the failure-free survival (FFS) and the event-free survival (EFS); - the assessment of the patient reported quality of life. |
- Valutazione della sicurezza della terapia; - Valutazione del tasso di risposta citogenetica completa (CCgR) e della cinetica della risposta molecolare; - Valutazione della sopravvivenza globale (OS), della sopravvivenza libera da progressione (PFS), della sopravvivenza libera da fallimento (FFS) e della sopravvivenza libera da evento (EFS); - Valutazione della qualità di vita riportata dal paziente. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
LIFE QUALITY: Vers:1 Date:2011/06/09 Title:Quality of life assessment Objectives:Primary: To prospectively describe patients’ QoL over time Secondary: -To depict the baseline patients’ QoL profile in relation to clinical and laboratory values. -To investigate the prognostic value of baseline and early changes of QoL (i.e. from baseline to 3rd month) for mid to long term QoL outcomes. -To investigate the prognostic value of baseline and early changes of QoL (i.e. from baseline to 3rd month) for mid to long term traditional clinical outcomes (including CMR, CCgR, PFS, FFS and OS). -To investigate self-reported adherence and relationships with QoL and clinical “objective” outcomes.
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QUALITA DELLA VITA: Vers:1 Data:2011/06/09 Titolo:Valutazione della Qualità della Vita Obiettivi:Primario: descrivere la qualità della vita dei pazienti prospetticamente Secondari: - Delineare la qualità della vita dei pazienti al basale in relazione ai valori clinici e di laboratorio. - Studiare il valore prognostico del basale e i cambiamenti precoci di qualità di vita (es: dal basale fino al terzo mese) per gli outcome di qualità di vita da medio a lungo termine. - Studiare il valore prognostico del basale e i cambiamenti precoci di qualità di vita (es: dal basale fino al terzo mese) per gli outcome clinici tradizionali da medio a lungo termine (inclusi CMR, CCgR, PFS, FFS e OS). - Studiare l’aderenza riportata dal paziente e le relazioni con la qualità di vita e gli outcome clinici obiettivi.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age ≥ 18 - Male or female patients with diagnosis of Ph+ and/or BCR-ABL+ CML - Early chronic phase (within 6 months from diagnosis) - Pretreatment with Hydroxyurea or Anagrelide for a duration of up to 3 months and/or pretreatment with Imatinib for up to 30 days are permitted - Normal serum levels of potassium, magnesium, total calcium corrected for serum albumin or phosphorus, or correctable to within normal limits with supplements prior to the first dose of study medication - Written informed consent prior to any study procedures being performed - AST and ALT ≤ 2.5 x ULN or ≤ 5.0 x ULN if considered due to leukaemia - Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN unless considered due to leukaemia - Total direct bilirubin ≤ 1.5 x ULN, except know Mb. Gilbert - Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN |
- Età ≥ 18 anni - Pazienti di sesso maschile o femminile con diagnosi di LMC Ph+ e/o BCR-ABL+ - Fase cronica precoce (entro 6 mesi dalla diagnosi) - Sono permessi un pre-trattamento con idrossiurea o anagrelide per una durata massima di 3 mesi e/o un pre-trattamento con imatinib fino a un massimo di 30 giorni - Livelli sierici di potassio, magnesio, fosforo, calcio totale corretto per l’albumina sierica o per il fosforo, normali o correggibili entro i valori normali con integratori prima della prima dose del farmaco in studio - Consenso informato scritto prima dell’esecuzione di qualunque procedura relativa allo studio - AST e ALT ≤ 2.5 x valore massimo della normalità o ≤ 5.0 x valore massimo della normalità se considerato secondario alla leucemia - Fosfatasi alcalina ≤ 2.5 x valore massimo della normalità, salvo venga considerato secondario alla leucemia - Bilirubina diretta ≤ 1.5 x valore massimo della normalità, salvo i casi con Morbo di Gilbert noto - Creatinina sierica ≤ 1.5 x valore massimo della normalità |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known impaired cardiac function, including any of the following: - LVEF < 45% - Complete left bundle branch block - Right bundle branch block plus left anterior hemiblock, bifascicular block - Use of a ventricular-paced pacemaker - Congenital long QT syndrome - History of or presence of clinically significant ventricular or atrial tachyarrhythmias - Clinically significant resting bradycardia (<50 beats per minute) - QTc>450 msec on screening ECG. If QTc > 450 msec and electrolytes are not within normal ranges before Nilotinib dosing, electrolytes should be corrected and then the patient rescreened for QTc criterion. - Myocardial infarction within 12 months prior to starting study drugs - Other clinical significant heart disease (e.g. unstable angina, congestive heart failure, uncontrolled hypertension) - Serum lipase and amylase > 1.5 x ULN (upper limit of normal) or history of acute (i.e., within 1 year of starting study medication) or chronic pancreatitis - Other concurrent uncontrolled medical conditions (e.g., uncontrolled diabetes, active or uncontrolled infections, acute or chronic liver and renal disease) that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol - Impaired gastrointestinal function or disease that may alter the absorption of study drug (e.g., ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting and diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection or gastric by-pass surgery) - Concomitant medications with potential QT prolongation - Concomitant medications known to interact with CYP450 isoenzymes (CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C8) - Patients who have undergone major surgery ≤ 2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy - Patients who are pregnant or breast feeding, or women of reproductive potential not employing an effective method of birth control. (Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 48 hours prior to administration of nilotinib). - Patients with a history of another primary malignancy that is currently clinically significant or currently requires active intervention. - Patients unwilling or unable to comply with the protocol. |
- Alterazione nota della funzionalità cardiaca, inclusa una qualunque delle seguenti condizioni: - Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 45% - Blocco di branca sinistro completo - Blocco di branca destro associato a emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare - Uso di un pace-maker ventricolare - Sindrome del QT lungo congenita - Storia o presenza di tachiaritmie atriali o ventricolari clinicamente significative - Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti/minuto) QTc > 450 msec all’ECG di screening. Se QTc > 450 msec in presenza di elettroliti sierici alterati, è opportuno correggere gli elettroliti e quindi ripetere lo screening per il QTc - Infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l’inizio del farmaco in studio - Altre patologie cardiache clinicamente significative (es. angina instabile, scompenso cardiaco congestizio, ipertensione non controllata) - Amilasi e lipasi sieriche > 1.5 x valore massimo della normalità o storia di pancreatite acuta (es. nei 12 mesi precedenti l’inizio del farmaco in studio) o pancreatite cronica - Altre concomitanti condizioni mediche non controllate (es. diabete non controllato, infezioni attive o non controllate, patologie epatiche o renali acute o croniche) che possano determinare rischi non accettabili per la sicurezza del paziente o che possano compromettere l’aderenza al protocollo - Alterata funzionalità gastrointestinale o patologie che possano alterare l’assorbimento del farmaco in studio (es. malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione del piccolo intestino, o chirurgia con by-pass gastrico) - Farmaci concomitanti con potenziale prolungamento del tratto QT - Farmaci concomitanti noti per avere interazioni con gli isoenzimi del CYP450 (CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C8) - Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti l’inizio del farmaco in studio o che non abbiano ancora recuperato dagli effetti collaterali di tali interventi - Pazienti che siano in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile che non utilizzino un efficace metodo anticoncezionale (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro le 48 ore precedenti la somministrazione della prima dose di nilotinib) - Pazienti con storia di un’altra neoplasia maligna primitiva che attualmente sia clinicamente significativa o richieda provvedimenti terapeutici - Pazienti non aderenti alla terapia o non in grado di aderire alle procedure del protocollo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To assess the complete molecular response (CMR4) rate at 24 months of treatment. |
Valutare il tasso di risposta molecolare completa (CMR4) del trattamento a 24 mesi. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 24 months of treatment |
Dopo 24 mesi di trattamento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The toxicity and the compliance to treatment - The complete cytogenetic response (CCgR) rate at 3, 6, 12, 18 and 24 months; - The rate and the degree of molecular response at 3, 6, 12, 18 and 24 months; - The time to CCgR, the time to MMR and the time to CMR; - Overall Survival (OS), from the date of the first nilotinib dose to death, Progression Free Survival (PFS), from the date of the first nilotinib dose to progression to AP or BP or death, Failure Free Survival (FFS) from the date of the first nilotinib dose to failure or progression or death, Event Free Survival (EFS) from the date of the first nilotinib to any event, including treatment discontinuation for adverse events, failure, progression to AP or BP, or death, whichever comes first. Failure is defined according to ELN 2009 criteria4. - Patient-reported quality of life (QoL) at baseline and then at 3, 6, 12, 18 and 24 months. |
- La tossicità e l’aderenza al trattamento - Il tasso di risposta citogenetica completa a 3, 6, 12, 18 e 24 mesi; - Il tasso ed il grado di risposta molecolare a 3, 6, 12, 18 e 24 mesi; - Il tempo alla CCgR, MMR e CMR; - Overall Survival (OS), dalla data di prima somministrazione di nilotinib fino al decesso, Progression Free Survival (PFS), dalla data di prima somministrazione di nilotinib alla progressione a AP o BP o decesso, Failure Free Survival (FFS) dalla data di prima somministrazione di nilotinib fino a fallimento, progressione o decesso, Event Free Survival (EFS) dalla data di prima somministrazione di nilotinib fino a qualsiasi evento, incluso l’interruzione del trattamento per eventi avversi, fallimento, progressione a AP o BP, o decesso, qualunque si verifichi prima. Il fallimento è definito secondo ELN 2009 criteria4. - Qualità della vita riportata dal paziente al basale e poi a 3, 6, 12, 18 e 24 mesi. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During and at the end of the treatment |
Durante ed alla fine del trattamento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 47 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |