Clinical Trial Results:
A randomised trial of the European and American Osteosarcoma Study group to optimize treatment strategies for resectable osteosarcoma based on histological response to pre-operative chemotherapy
Summary
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EudraCT number |
2004-000242-20 |
Trial protocol |
FI NO BE IE AT CZ GB |
Global end of trial date |
31 Dec 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Sep 2020
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First version publication date |
05 Sep 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EURAMOS 1
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN67613327 | ||
US NCT number |
NCT00134030 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Medical Research Council
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Sponsor organisation address |
90 High Holborn, London, United Kingdom, WC1V 6LJ
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Public contact |
EURAMOS trial team, MRC CTU at UCL, mrcctu.euramos@ucl.ac.uk
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Scientific contact |
EURAMOS trial team, MRC CTU at UCL, mrcctu.euramos@ucl.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Nov 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Nov 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Dec 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The principal aim of this study is to find out whether giving extra treatment for osteosarcoma in addition to the standard 3-drug chemotherapy, methotrexate, doxorubicin and cisplatin (MAP), will improve the overall results for patients.
Initially, all patients will receive two cycles of pre-operative MAP. After the tumour has been removed by surgery, it will be assessed for histological response: good response is defined as less than 10% viable tumour, poor response is defined as 10% or more viable tumour.
The primary objectives of the trial are:
1. To investigate whether the addition of extra chemotherapy agents (ifosfamide and etoposide) to their post-operative chemotherapy improves event-free survival in patients who have a poor response to pre-operative chemotherapy
2. To investigate whether maintenance therapy (interferon alfa) following chemotherapy improves event-free survival in patients who have a good response to pre-operative chemotherapy.
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Protection of trial subjects |
Patients provided informed consent prior to entering the trial. All patients were followed and treated by qualified clinicians and surgeons in specialised teams.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
24 Aug 2005
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 166
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 44
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 47
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 298
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 65
|
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 33
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 25
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 543
|
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Worldwide total number of subjects |
1334
|
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EEA total number of subjects |
701
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
322
|
||
Adolescents (12-17 years) |
740
|
||
Adults (18-64 years) |
272
|
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From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
- | |||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
|
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Number of subjects started |
2260 [1] | |||||||||||||||
Number of subjects completed |
1334 | |||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Late histology: 83 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Wrong pre-op chemotherapy: 56 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Disease progression: 130 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Not recovered from pre-op treatment: 22 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Incomplete surgery: 40 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Could not randomised in time: 14 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Patient <5 years (good response): 6 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Physician decision: 10 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 403 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Uncertain response: 2 | |||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Histological response unknown: 160 | |||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The number enrolled is the number of patients randomised. In the pre-assignment period, patients were registered to assess response. |
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Period 1
|
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Period 1 title |
Main trial (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
MAP-GR | |||||||||||||||
Arm description |
Methotrexate, Doxorubicin and Cisplatin. Control arm for patients with good response after surgery (<10% viable tumour) | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Methotrexate
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
12000 mg/m2, given in weeks 4, 5, 9, 10, 15, 16, 20, 21, 24, 25, 28, 29.
Weeks 4-10 are pre-randomisation.
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Doxorubicin
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
75 mg/m2, given in weeks 1, 6, 12, 17, 22, and 26.
Weeks 1 and 6 are pre-randomisation.
|
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
120 mg/m2, given in weeks 1, 6, 12, 17.
Weeks 1 and 6 are pre-randomisation.
|
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Arm title
|
MAPifn | |||||||||||||||
Arm description |
Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin plus pegylated interferon. Experimental arm for patients with good response after surgery (<10% viable tumour). | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Doxorubicin
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
75 mg/m2, given in weeks 1, 6, 12, 17, 22, 26.
Weeks 1 and 6 are pre-randomisation.
|
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Investigational medicinal product name |
Methotrexate
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
12000 mg/m2, given in weeks 4, 5, 9, 10, 15, 16, 20, 21, 24, 25, 28, 29.
Weeks 4-10 are pre-randomisation.
|
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
120 mg/m2, given in weeks 1, 6, 12, 17.
Weeks 1 and 6 are pre-randomisation.
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Investigational medicinal product name |
Pegylated interferon
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Weekly from week 30 (or recovery from toxicity from MAP) until week 104. 0.5-1.0 microgram/kg s.c. once weekly.
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Arm title
|
MAP-PR | |||||||||||||||
Arm description |
Methotrexate, Doxorubicin and Cisplatin. Control arm for patients with poor response after surgery (>10% viable tumour). | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Methotrexate
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
12000 mg/m2, given in weeks 4, 5, 9, 10, 15, 16, 20, 21, 24, 25, 28, 29.
Weeks 4-10 are pre-randomisation.
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Doxorubicin
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
75 mg/m2, given in weeks 1, 6, 12, 17, 22, 26.
Weeks 1 and 6 are pre-randomisation.
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cisplatin
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
120 mg/m2, given in weeks 1, 6, 12, 17.
Weeks 1 and 6 are pre-randomisation.
|
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Arm title
|
MAPIE | |||||||||||||||
Arm description |
Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin, plus ifosfamide and etoposide. Experimental arm for patients with poor response after surgery (>10% viable tumour). | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Methotrexate
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
12000 mg/m2, given in weeks 4, 5, 9, 10, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 40.
Weeks 4-10 are pre-randomisation.
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|||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Doxorubicin
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
75 mg/m2, given in weeks 1, 6, 12, 20, 28, 36.
Weeks 1 and 6 are pre-randomisation.
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cisplatin
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
120 mg/m2, given in weeks 1, 6, 12, 28.
Weeks 1 and 6 are pre-randomisation.
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Investigational medicinal product name |
Ifosfamide
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
14 g/m2, given in weeks 16, 24, 32.
9 g/m2 given in weeks 20 and 36.
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Investigational medicinal product name |
Etoposide
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
500 mg/m2, given in weeks 16, 24, 32.
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|||||||||||||||
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
MAP-GR
|
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Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin and Cisplatin. Control arm for patients with good response after surgery (<10% viable tumour) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MAPifn
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin plus pegylated interferon. Experimental arm for patients with good response after surgery (<10% viable tumour). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MAP-PR
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin and Cisplatin. Control arm for patients with poor response after surgery (>10% viable tumour). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MAPIE
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin, plus ifosfamide and etoposide. Experimental arm for patients with poor response after surgery (>10% viable tumour). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
MAP-GR
|
||
Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin and Cisplatin. Control arm for patients with good response after surgery (<10% viable tumour) | ||
Reporting group title |
MAPifn
|
||
Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin plus pegylated interferon. Experimental arm for patients with good response after surgery (<10% viable tumour). | ||
Reporting group title |
MAP-PR
|
||
Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin and Cisplatin. Control arm for patients with poor response after surgery (>10% viable tumour). | ||
Reporting group title |
MAPIE
|
||
Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin, plus ifosfamide and etoposide. Experimental arm for patients with poor response after surgery (>10% viable tumour). |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Event-free survival at 3 years (primary analysis) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Event-free survival is the time from randomisation until the first occurrence of local recurrence, new metastatic disease, progression of primary metastatic disease, secondary malignancy, or death. Patients without an even were censored at the date of last contact.
These results are from the primary analyses, published in 2016 (poor response groups) and 2015 (good response group).
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Event rate at 3 years
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Good response group EFS | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio comparing event-free survival for patients with a good response after surgery.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MAP-GR v MAPifn
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
716
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.214 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.61 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.12 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Poor response group EFS | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio comparing event-free survival for patients with a poor response after surgery.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MAP-PR v MAPIE
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
618
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.86 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.98
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.78 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.23 |
|
|||||||||||||
End point title |
RMST (primary analysis) [1] | ||||||||||||
End point description |
For the poor response group, there was evidence of non-proportional hazards, so secondary analysis was performed using restricted mean survival.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
RMST over 6 years from randomisation.
|
||||||||||||
Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis is only in the cohort of poor responders. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Poor response group EFS (RMST) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Difference in RMST for poor response group (MAPIE - MAP-PR).
|
||||||||||||
Comparison groups |
MAPIE v MAP-PR
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
618
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.69 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.3 | ||||||||||||
upper limit |
4.9 |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Event-free survival at 5 years (long-term analysis) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Event-free survival is the time from randomisation until the first occurrence of local recurrence, new metastatic disease, progression of primary metastatic disease, secondary malignancy, or death. Patients without an even were censored at the date of last contact.
These results are from the long-term analysis, first presented at CTOS in November 2019.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Event-free survival rate at 5 years
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Good response group EFS | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MAPifn v MAP-GR
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
716
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.212 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.84
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.64 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Poor response group EFS | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MAP-PR v MAPIE
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
618
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.993 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.81 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.24 |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Overall survival at 5 years (long-term analysis) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival defined as time from randomisation until death from any cause, with patients censored at date of last follow-up.
Results of long-term analysis, first presented at CTOS conference in November 2019.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Overall survival at 5 years
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Good response group OS | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MAP-GR v MAPifn
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
716
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.804 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.96
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.69 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.33 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Poor response group OS | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
MAP-PR v MAPIE
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Number of subjects included in analysis |
618
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.674 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.06
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.81 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.39 |
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End point title |
RMST (long-term EFS analysis) [2] | ||||||||||||
End point description |
For the poor response group, there was evidence of non-proportional hazards, so secondary analysis was performed using restricted mean survival.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation to 11 years
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This analysis is only in the cohort of poor responders. |
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Statistical analysis title |
Poor response group EFS (RMST, long-term analysis) | ||||||||||||
Comparison groups |
MAP-PR v MAPIE
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Number of subjects included in analysis |
618
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.667 | ||||||||||||
Method |
Difference in RMST | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-2.1
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-11.8 | ||||||||||||
upper limit |
7.5 |
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Adverse events information [1]
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Timeframe for reporting adverse events |
From randomisation until 30 days after last protocol treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
MAP-GR
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Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin and Cisplatin. Control arm for patients with good response after surgery (<10% viable tumour) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MAPifn
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Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin plus pegylated interferon. Experimental arm for patients with good response after surgery (<10% viable tumour). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MAP-PR
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Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin and Cisplatin. Control arm for patients with poor response after surgery (>10% viable tumour). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MAPIE
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Reporting group description |
Methotrexate, Doxorubicin, Cisplatin, plus ifosfamide and etoposide. Experimental arm for patients with poor response after surgery (>10% viable tumour). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - There are no non-serious adverse events recorded for these results. It is expected that there will be at least one non-serious adverse event reported. Justification: Toxicity was collected through SAEs, data on non serious adverse events are not available. |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Jan 2009 |
Recruitment period extended, with anticipated number of registered patients increase from 1400 to 2000. The target number of randomised patients stayed at 1260. |
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08 Sep 2011 |
Collection of quality of life data clarified, confirming that patients who don't complete an assessment at 5 weeks can still complete assessments at a later date.
Clarification that Dexrazoxane cannot be used in the European Union. |
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13 May 2015 |
Duration of trial definition amended, to state that long term follow-up will continue for a minimum of 5 years after the final protocol treatment visit for the last patient. The trial will be closed after follow-up of patients is completed and all data queries have been resolved. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
In the good response patients (randomised to MAP-GR or MAPifn), 128 of 357 MAPifn patiients completed the planned protocol treatment. Among poor response patients (randomised to MAP-PR or MAPie), 42% of registered patients were not randomised. | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27569442 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26033801 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25421877 |