| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non small cell lung cancer |
| cancer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| time to progression (TTP). a comparasion will be made of ZD6474 alone (300 mg PO daily), ZD6474 in combination with paclitaxel/carboplatino, and paclitaxel/ carboplatino alone |
| tiempo para la progresión (TTP). en comparación de ZD6474 solo (300 mg al día por vía oral), de ZD6474 en combinación con paclitaxel/carboplatino, y paclitaxel/carboplatino solos |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the randomized phase are the following: Tumor response rates, safety and tolerability, Quality of Life, survival, pharmacokinetics Comparisions will be made of ZD6474 alone (300 mg PO daily), ZD6474 in combination with paclitaxel/carboplatin, and paclitaxel/carboplatin alone |
| Los objetivos secundarios de la fase aleatoria son lo siguientes: Las tarifas de respuesta de tumor, la seguridad y tolerabilidad, Calidad de Vida, supervivencia, farmacocínetica Comparación de ZD6474 solo (300 mg diario), ZD6474 en la combinación con paclitaxel/carboplatin, y paclitaxel/carboplatin solo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| For inclusion in the study, patients must fulfill all of the following criteria: 1. Provision of written informed consent; 2. Age 18 years or older; 3. Histologically or cytologically confirmed locally advanced (Stage IIIb with pleural effusion) or metastatic (Stage IV) NSCLC with no evidence of mixed small cell and non-small cell histology. (Patients with previously resected early stage non-small cell lung cancer (Stages I-III) who have relapsed and have not been treated with chemotherapy or radiotherapy are also eligible); 4. Considered suitable for first line treatment of NSCLC with paclitaxel/carboplatin and ZD6474 with no prior chemotherapy, biological therapy, or radiation therapy, not including adjuvant or neoadjuvant therapy, radiation to the brain, or radiation to a bone metastasis for palliation; 5. One or more measurable lesions at least 10 mm in the longest diameter by spiral CT scan or 20 mm with conventional techniques (according to RECIST); 6. WHO performance status 0 or 1; 7. Life expectancy of more than 12 weeks |
| 1. Firma del consentimiento informado; 2. Mayores de 18 años; 3. CPNM localmente avanzado (estadio IIIb con derrame pleural) o metastásico (estadio IV) histológica o citológicamente confirmado, no tratado previamente, sin evidencia de histología mixta de microcítico y macrocítico. (También son elegibles los pacientes con CPNM en estadio precoz [estadios I-III] previamente resecado que hayan experimentado una reaparece y que no hayan recibido quimioterapia ni radioterapia.) 4.Pacientes aptos para recibir tratamiento de primera línea de CPNM con paclitaxel/carboplatino y ZD6474, que no hayan recibido previamente quimioterapia, tratamiento biológico ni radioterapia, excepto tratamiento adyuvante o neoadyuvante, radiación del cerebro o radiación de una metástasis ósea con fines paliativos. 5.Una o más lesiones medibles con un diámetro mayor de al menos 10 mm mediante TC helicoidal o de 20 mm mediante técnicas convencionales (según los criterios RECIST) 6.Estado funcional (EF) de la OMS de 0 ó 1 7. 7.Esperanza de vida de más de 12 semanas |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Brain metastases or spinal cord compression, unless treated at least 4 weeks before entry, and stable without steroid treatment for 1 week; 2. Currently active skin disease, i.e., acne, psoriasis, eczema; 3. Currently active gastrointestinal disease that may affect the ability of the patient to absorb the ZD6474 or tolerate diarrhea; 4. History of clinically significant hemoptysis in the past 3 months; 5. Neutrophils less than 1.5 x 109/L (1,500/mm3) or platelets less than 100, 000/mm3; 6. Serum bilirubin >1.5 x the upper limit of reference range (ULRR); 7. Creatinine clearance < 30 ml/min, calculated from serum creatinine; 8. ALT or AST greater than 2.5 x ULRR if no demonstrable liver metastases; ALT or AST greater than 5.0 x ULRR if judged by the investigator to be related to liver metastases; 9. Alkaline phosphatase greater than 2.5 x ULRR; 10. Potassium concentration less then 3.5mEq/L, calcium (ionized calcium or adjusted for albumin) or magnesium concentrations outside normal limits. Supplementation of electrolytes is permitted; 11. History of chronic atrial fibrillation or clinically significant arrhythmia (multifocal PVCs, bigeminy, trigeminy, ventricular tachycardia), which is symptomatic or requires treatment (CTCAE grade 3) or a symptomatic sustained ventricular tachycardia; 12. Significant cardiac event (including symptomatic heart failure or symptomatic angina) within 3 months of entry; or any cardiac disease that in the opinion of the investigator increases risk of ventricular arrhythmia; 13. Previous history of QT prolongation while taking other medication unless agreed between the investigator and AstraZeneca; 14. Congenital long QT syndrome; 15. QT with Bazett?s correction unmeasurable or 460 msec or greater on screening ECG (Note for the randomized phase only: If a patient has QTc of 460 msec or greater on screening ECG, the screening ECG may be repeated, at least 24 hours after the first ECG. The average QTc from the two screening ECGs must be less than 460 msec in order for the patient to be eligible for the study. If the patient meets eligibility requirements, the ?baseline? QTc for this patient will be the average of the three ECGs (screen 1, screen 2, and pre-1st dose); 16. Superior Vena Cava (SVC) syndrome; 17. Left ventricular ejection fraction (LVEF) less than 45% measured by multi gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO) for patients with previous anthracycline therapy (total dose > 450 mg/m2) or significant cardiovascular disease or chest irradiation; 18. Hypertension not controlled by medical therapy (systolic blood pressure greater than 160 mm Hg or diastolic blood pressure greater than 100 mg Hg); 19. Any concurrent condition which in the investigator?s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the trial or which would jeopardize compliance with the protocol; 20. Any pre-study or concomitant therapy as outlined in Section 3.5.4 of the protocol unless agreed between the investigator and AstraZeneca; 21. Participation in an investigational trial within the past 30 days; 22. Women of childbearing potential with a positive pregnancy test prior to receiving trial medication or breast-feeding women; 23. Men or women unwilling to use an acceptable method of contraception while on study; 24. Previous or current malignancies at other sites within last 5 years, with the exception of in situ carcinoma of the cervix and adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin |
| 1.Metástasis cerebral o compresión de la médula espinal, salvo que se hayan tratado al menos 4 semanas antes de la inclusión y que los pac estén estables, sin tratamiento con esteroides, durante 1 semana. 2 Enferm cutánea activa, es decir, acné, psoriasis, eccema.3 Enferm digestiva activa que pueda afectar a la cap para absorber ZD6474 o tolerar una diarrea. 4Antecedentes de hemoptisis clínicamente significativa en los últimos 3 meses. 5 Recuento de neutrófilos inferior a 1,5 x 109/l (1500/mm3) o de plaquetas inferior a 100.000/mm3. 6 Bilirrubina sérica > 1,5 x el límite superior del intervalo de referencia (LSIR) 7 Aclaramiento de creat sérica. 8.ALT o AST > 2,5 x LSIR si no hay metástasis hepáticas demostrables; ALT o AST > 5,0 x LSIR si el IP considera que estos valores están relacionados con metástasis hepáticas. 9. Fosfatasa alcalina > 2,5 x LSIR. 10 Concentración de potasio < 3,5 mEq/l, concentracide calcio (iónico o ajustado en función de la albúmina) o magnesio fuera de los límites normales. Se permiten los suplemelectrolíticos. 11 Antecedentes de fibrilación auricular crónica o arritmia clínicamente significativa (ESV multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular) asintomática o que requiere tratamiento (grado 3 de CTCAE) o taquicardia ventricular sostenida sintomática. 12.Patología cardiol significativa (incluida la insuficiencia cardíaca sintomática o la angina sintomática) en los 3 meses previos a la entrada en el estudio; o cualquier enferm cardíaca que en opinión del inv aumente el riesgo de arritmia ventricular. 13.Antecedentes de prolongación del QT con otros medic a menos sea acordado entre el inv y AZ 14.Síndrome de QT prolongado congénito. 15.QT con corrección de Bazett no medible o de 460 ms o más en el ECG basal (Nota en relación úniccon la fase aleatorizada: si un pac tiene un QTc de 460 ms o más en el ECG basal, puede repetirse el ECG al menos 24 h después del primer ECG. El QTc medio de los dos ECG basal debe ser inferior a 460 ms para que el paciente sea elegible para el estudio. Si el pac cumple los requisitos de elegibilidad, el QTc ?promedio basal? de este pac será la media de los tres ECG [ECG basal 1, ECG basal 2 y ECG antes de la primera dosis]). 16. Síndrome de la vena cava superior (VCS). 17. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 45 % medida mediante gammagrafía (MUGA) o ecocardiograma para los pacs con tto previo con antraciclinas (dosis total > 450 mg/m2) o con enfermedad cardiovascular significativa o que hayan recibido irradiación torácica. 18. Hipertensión no controlada con el tratamiento médico (presión sistólica > 160 mm Hg o presión diastólica > 100 mg Hg). 19. Cualq trastorno simultáneo que, en opinión del inv, desaconseje la participación del pac en el ensayo o pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo. 20 Cualquier tratamiento previo al estudio o concomitante especificado en la sección 3.5.4, a menos que sea acordado entre el investigador y AstraZeneca (sección 3.5.4.1 Tratamiento para el cáncer; sección 3.5.4.2 Otros tratamientos oncomitantes). 21.Participación en un estudio de investigación en los últimos 30 días.22 Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo positiva antes de recibir la medicación del estudio o mujeres lactantes. 23.Varones o mujeres que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el estudio. 24 Pac con otros tumores malignos coexistentes diagnosticados en los últimos 5 años, salvo carcinoma basocelular o cáncer de cervix uterino in situ |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is efficacy (for all treatment arms), defined as time to tumour progression, which will be assessed regularly, using RECIST criteria |
| El primer criterio de valoración es la eficacia (para todos los tratamientos) definidos como el tiempo para la progresión del tumor, el cual debe ser valorado regularmente, utilizando el criterio RECIST |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| NA |
| El objetivo secundario de la fase de escalada de dosis para seguridad es estudiar las características farmacocinéticas de ZD6474, paclitaxel y carboplatino administrados sólos y en combinación, en pacientes con CPNM metastásico o localmente avanzado sin tratamiento previo y comparar estos parámetros con la base de datos de AstraZeneca existente. También se evaluará la supervivencia de los pacientes. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary objective of the safety run-in phase is to explore the pharmacokinetics of ZD6474, paclitaxel, and carboplatin administered alone and in combination in patients with previously untreated locally advanced or metastatic NSCLC, and to compare these parameters with the existing AstraZeneca database. Additionally, the survival of patients will be assessed. |
| NA |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| parcialmente ciego |
| partially blinded |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Paclitaxel y carboplatino obtenidos localmente y utilizado según ficha técnica |
| Paclitaxel/carboplatin - to be sourced locally and used in accordance with local SmPCs |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| NO |
| Todos los pacientes en las fase de randomización y escalada de dosis serán seguidos para supervivencia durante un mínimo de 2 años después del último paciente que entre en el estudio. Al final del estudio se define como el punto en que el último paciente que ha entrado en la fase de randomización ha completado dos años de seguimiento |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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