| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adjuvant treatment for patients who have undergone surgery for colon cancer, AJCC/UICC high risk Stage II and Stage III |
| Trattamento adiuvante in pazienti che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico per l'asportazione del tumore del colon, AJCC/UICC Stadio II ad alto rischio e Stadio III. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009957 |
| E.1.2 | Term | Colon carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To demonstrate that the combination of bevacizumab and FOLFOX-4 is superior to FOLFOX-4 alone in terms of disease-free survival in chemotherapy-naìve patients who underwent surgery with curative intent for colon carcinoma. - To demonstrate that the combination of bevacizumab and XELOX is superior to FOLFOX-4 alone in terms of disease free survival in chemotherapy-naìve patients who underwent surgery with curative intent for colon carcinoma. In case both primary objectives were achieved, one secondary objective was to further investigate if the combination of bevacizumab and XELOX is at least as efficacious as the combination of bevacizumab and FOLFOX-4 in terms of disease-free survival and overall survival. The primary efficacy analysis (cut-off date: 30th June 2010) showed that the study did not meet the co-primary objectives of prolonging disease-free survival in stage III colon carcinoma patients. |
| - Dimostrare che l`associaz. di bevacizumab e FOLFOX-4 è sup. al solo FOLFOX-4 in termini di sopravv. libera da malattia in paz naive di chemioterapia precedent. sottoposti ad interv. chirurgico a scopo curativo per il carcinoma del colon - Dim. che l`associaz. di bevacizumab e XELOX è superiore al solo FOLFOX-4 in termini di sopravv. libera da malattia in paz naive di chemioterapia precedent. sottoposti ad intervento chirurgico a scopo curativo per il carcinoma del colon.Nel caso in cui entrambi gli ob. primari fossero stati raggiunti,uno degli ob. sec. sarebbe stato quello di valut se l`associazione di bevacizumab e XELOX era efficace almeno quanto quella di bevacizumab e FOLFOX-4 in termini di sopravv. libera da malattia e sopravv. globale.L`analisi primaria di eff(data di cut-off clinico:30 Giugno 2010)ha mostrato che entrambi gli ob. primari relativi al prolungamento della sopravv libera da malattia,in paz con carcinoma del colon Stadio III,non sono stati raggiunti. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To further follow-up patients in terms of overall survival. - To further evaluate and compare the safety profiles of the treatment groups. - To evaluate the immunogenicity of bevacizumab measured as induction of HAHA (completed with the primary efficacy analysis). |
| - Ulteriore follow-up dei pazienti per la sopravv. glob.- Ulteriore valutazione e confronto dei profili di sicurezza dei gruppi di trattamento- Valutazione dell`immunogenicita` di bevacizumab determinata come risposta anticorpale HAHA (completata con l`analisi primaria di efficacia). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:RG_3-2005
Date:2005/03/08
Title:
Objectives:
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FARMACOGENETICA:
Vers:RG_3-2005
Data:2005/03/08
Titolo:Progetto di ricerca del Centro Roche per la Conservazione dei Campioni BO17920B RG associato al Protocollo BO17920.
Obiettivi:Ottenere un singolo campione di sangue da pazienti arruolati nello studio principale, che abbiano dato il loro consenso, per permettere analisi future di farmacogenetica e genetica.
ALTRI SOTTOSTUDI:
BO17920 - 24 Hour Holter Monitoring Sub-Study, 26/09/2006.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| In order to be eligible for the trial patients have to fulfill the following criteria: 1. Signed written informed consent obtained prior to any study specific screening procedures. 2. Patient must be willing and able to comply with the protocol. 3. Age `‰¥ 18. 4. Histologically confirmed colon carcinoma, AJCC/UICC Stage II or Stage III defined as a tumour location 15 cm from the anal verge by endoscopy or above the peritoneal reflection at surgery. The patient must not be a candidate for (neo) adjuvant radiotherapy. Note! Stage II patients have to be considered as high-risk patients fulfilling one of the following criteria: ' T4 tumours, ' Patients presenting with bowel obstruction or perforation, ' Histological signs of vascular invasion (i.e. blood and lymphatic vessels) or perineural invasion, ' Patients aged less than 50 years, ' Patients with sub-optimal surgery (less than 12 nodes analyzed). 5. Curative surgery not less than 4 and not more than 8 weeks prior to randomization. 6. ECOG performance status 0 or 1. 7. Life expectancy of `‰¥ 5 years. |
| i pazienti sono considerati eleggibili per questo studio se soddisfano i seguenti criteri: 1. Firma del consenso informato scritto ottenuta prima che il paziente intraprenda qualsiasi procedura specifica dello studio 2. Volonta` e capacita` di seguire le indicazioni fornite dal protocollo 3. Eta` superiore a 18 anni 4. Conferma istologica di carcinoma del colon, AJCC/UICC Stadio II o Stadio III, definito mediante endoscopia come tumore localizzato ad una distanza superiore o uguale a 15 centimetri dall'orifizio anale, oppure mediante chirurgia come tumore localizzato al di sopra della riflessione peritoneale. Il paziente non deve essere candidabile alla radioterapia (neo)adiuvante Nota: I pazienti con tumore allo Stadio II devono essere considerati ad alto rischio in base ad uno dei seguenti criteri: - tumore T4 - pazienti con ostruzione intestinale o perforazione - segni istologici di invasione vascolare (es. vasi sanguigni o linfatici) o invasione perineurale - pazienti di eta` inferiore a 50 anni - pazienti per i quali l'intervento chirurgico e` stato sub-ottimale (meno di 12 linfonodi analizzati) 5. Pazienti trattati chirurgicamente non meno di 4 settimane e non piu` di 8 settimane prima della randomizzazione 6. Performance status ECOG 0 o 1 7. Spettanza di vita maggiore o uguale a 5 anni. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Patients presenting with any of the following criteria are not eligible for the study: 1. Macroscopic or microscopic evidence of remaining tumour. Patients should never have had any evidence of metastatic disease (including presence of tumour cells in the ascites). The isolated finding of cytokeratin positive cells in bone marrow is not considered evidence of metastatic disease for purposes of this study. 2. Carcinoembryonic antigen > 1.5 x ULN after surgery (during screening period). 3. For patients with colostomy, unwilling to delay revision until at least 28 days after treatment completion. 4. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to study treatment start, not fully healed wounds, or anticipation of the need for major surgical procedure during the course of the study. CVAD for chemotherapy administration must be inserted at least 2 days prior to treatment start. For details refer to Section 5.1.2. 5. Previous anti-angiogenic treatment for any malignancy; cytotoxic chemotherapy, radiotherapy or immunotherapy for colon cancer. 6. Other malignancies within the last 5 years (other than curatively treated basal cell carcinoma of the skin and/or in situ carcinoma of the cervix). 7. Females with a positive or no pregnancy test (within 7 days before treatment start) unless childbearing potential can be otherwise excluded (postmenopausal i.e. amenorrheic for at least 2 years, hysterectomy or oophorectomy). 8. Lactating women. 9. Fertile women (< 2 years after last menstruation) and men of childbearing potential not willing to use effective means of contraception. 10. History or evidence upon physical examination of CNS disease (e.g., primary brain tumour, seizure not controlled with standard medical therapy, any brain metastases). Et al. |
| I pazienti non possono essere considerati eleggibili per questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri: 1. Evidenza macroscopica o microscopica di tumore residuo. I pazienti non devono avere mai avuto evidenza di malattia metastatica (compresa la presenza di cellule neoplastiche nel liquido ascitico). Il riscontro isolato di cellule con positivita` per la citocheratina nel midollo osseo non e` considerato indicativo di malattia metastatica ai fini dello studio. 2. CEA >1.5 x limite superiore del valore di riferimento dopo il trattamento chirurgico 3. Pazienti portatori di colostomia temporanea non disposti a posticipare l'intervento di ricanalizzazione intestinale almeno 28 giorni dopo il termine del periodo di trattamento previsto dal protocollo 4. Intervento chirurgico maggiore, biopsia o lesione traumatica grave nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento, presenza di ferite non completamente rimarginate oppure intervento chirurgico pianificato nel periodo di svolgimento dello studio. Il posizionamento di una linea centrale venosa per la somministrazione della chemioterapia deve essere effettuato almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento. Per ulteriori dettagli si rimanda alla Sezione 5.1.2 del protocollo. 5. Precedente terapia antiangiogenetica per qualunque patologia; chemioterapia citotossica, radioterapia o immunoterapia per il tumore al colon 6. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma trattato delle cellule basali della cute ed il carcinoma in-situ della cervice uterina) 7. Donne con test di gravidanza positivo oppure con assenza di valutazione del test di gravidanza (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento), a meno che possano essere considerate non fertili (es. postmenopausa, cioe` donne amenorroiche da almeno 2 anni, isterectomia o ovariectomia) 8. Donne durante il periodo di allattamento 9. Donne e uomini in eta` fertile (per le donne devono essere trascorsi meno di 2 anni dall'ultima mestruazione) non disposti ad usare metodi contraccettivi 10. Storia o riscontro all'esame fisico di disordini del sistema nervoso centrale (es. tumore cerebrale, convulsioni non controllate mediante terapia medica standard, metastasi cerebrali). Et al. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy analysis (desease free survival) will take place when approximately 836 events have occurred in patients with stage III disease or 36 months after last patient has been randomized, whichever occurs earlier. |
| L'analisi primaria di efficacia (sopravvivenza libera da malattia) verra` effettuata dopo che si saranno verificati 836 eventi in pazienti con tumore del colon-retto Stadio III o dopo 36 mesi dalla randomizzazione dell'ultimo paziente, nel caso in cui si verifichi prima. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Potenziale presenza di Abs diretti contro bevacizumeb e campionamento precauzionale di biomarcatori. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Terapia di 5-FU e LV in associazione. |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 176 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| La conclusione dello studio e` definita come l`ultima visita dell`ultimo paziente al termine del periodo dei follw up. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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