| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients diagnosed with type 2 diabetes and treated with a single or multiple oral antidiabetic agents |
| Pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con un agente antidiabético oral único o agentes orales múltiples. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Type 2 diabetes |
| Diabetes tipo 2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of tesaglitazar (0.5 and 1 mg) as compared to placebo given as add-on therapy to sulphonylurea for 24 weeks in improving glycaemic control in patients with type 2 diabetes as determined by the absolute change in glycosylated haemoglobin A1c (HbA1c), from baseline to the end of the randomized treatment period. |
| Valorar la eficacia de tesaglitazar (0,5 y 1 mg) comparado con placebo, como tratamiento añadido a una sulfonilurea durante 24 semanas, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, mediante la determinación del cambio absoluto en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre el valor basal y el final del periodo de tratamiento aleatorizado. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To comp. the effects of TS 0.5 & 1mg vs placebo given as add-on therapy to SU in pat. with type 2 diabetes after a 24-w rand treatmt period: 1 On modif. lipids & lipoprot. Resp. rates & prop. of pat. reaching pre-specified target levels for TG, HDL C, non HDL C & LDL C. 2 On other mark of glycaemic ctrol inc. FPG & insulin. Resp rates & prop. of pat. achieving pre-specified target levels, for HbA1c & FPG. 3 On the level of risk mark. for cardiov. disease. 4 On adipose tissue hormones by evaluat. of adiponectin and leptin. 5 On waist-hip ratio. 6 To eval. the PK of TS (0.5 and 1 mg) as add-on therapy to SU. 7 To eval. the saf. & tol. of TS (0.5 and 1 mg) as add-on therapy to SU, by assessm. of AEs, lab. values, ECG, pulse, BP, hypoglycaemic ev, body weight, cardiac evaluation & phys exam. |
| Comp los efectos de TS 0,5 y 1mg vs placebo, administ como tto añadido a una SU, en la modific. de lípidos y lipoproteínas en ptes con diabetes T 2, al cabo de 24 sem. de tto aleatorizado: 1. en el cambio de las variab. lipídicas y lipoproteínicas. Las tasas de resp. y prop. de ptes que alcancen un cambio preespecificado en TG, C-HDL, C-no HDL y C-LDL. 2. Otros marc. del ctrol glucém. inc. GPA e insulina. Tasas de resp. y prop. de ptes que alcancen unos niveles diana preespecificados de HbA1c y GPA. 3. Sobre nivel de marc. de riesgo de cardiop. 4. Sobre las hormonas del tejido adiposo mediante la eval. de adiponectina y leptina. 5. En el índice cintura-cadera. 6. Evaluar la FC de TS (0,5 y 1 mg) como tto añadido a una SU. 7. Evaluar la seg. y la tolerab. de TS (0,5 y 1 mg) como tto añadido a una SU, mediante la val. de AAs, valores analíticos, ECG, frec. cardiaca, p. arterial, acont. hipoglucém., peso, eval. cardiacas y explor. físicas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Inclusion criteria at enrolment (visit 1): 1. Provision of a written informed consent at visit 1. 2. Men or women who are older than or 18 years of age at time of consenting upon visit 1. 3. Female patients post menopausal, hysterectomized or if of childbearing potential using a reliable method of birth control. Post menopausal patients are defined as patients with: Natural or induced menopause with last menstruation >1 year ago, or bilateral oophorectomy. Reliable birth control is defined as double barrier method (condom with spermicide, diaphragm with spermicide), oral contraceptive, implant, long term injectable contraceptive, intrauterine device, or tubal ligation. However, female patients using oestrogen containing hormonal anti conception methods (oral, transdermal, vaginal ring or combination injectables) must agree to use an additional barrier method for contraception (condom or diaphragm). 4. Diagnosed with type 2 diabetes. 5. Treated with a single or multiple oral antidiabetic agents. Inclusion criteria at start of sulphonylurea titration (visit 2, lab values from visit 1): 6. HbA1c higher than or equal to 7% if previously on monotherapy. 7. HbA1c lower than or equal to 10%. 8. FPG lower than or equal to 13.3 mmol/L (240 mg/dL). Inclusion criteria at randomization (visit 7, lab values from visits 5 and 6): 9. Predefined daily dose of sulphonylurea: glibenclamide 10?15 mg, gliclazide 160 320 mg, glimepiride 3-6 mg or glipizide 10-20 mg. 10. HbA1c higher than or equal to 7% and lower than or equal to 10% (laboratory value from visit 6). 11. Mean FPG of two measurements (laboratory values from visit 5 and 6) higher than or equal to 7.0 mmol/L (126 mg/dL) and lower than or equal to 11.7 mmol/L (210 mg/dL). |
Criterios de inclusión para el reclutamiento (visita 1):
1. Dar el consentimiento informado escrito en la visita 1. 2. Hombres o mujeres de edad mayor a 18 años en el momento del consentimiento durante la visita 1
3. Mujeres postmenopáusicas, histerectomizadas o en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo fiable. Las pacientes posmenopáusicas se definen como pacientes con: Menopausia natural o inducida que hayan presentado la última menstruación hace >1 año, u Ooforectomía bilateral. Una anticoncepción fiable se define como un método de doble barrera (preservativos con espermicida, diafragma con espermicida), contraceptivo oral, implante, anticonceptivo inyectable de larga duración, dispositivo intrauterino o ligadura de trompas. Sin embargo, las pacientes que estén usando un método anticonceptivo hormonal que contenga estrógenos (oral, transdérmico, anillo vaginal o una combinación de inyectables) debe usar un método anticonceptivo adicional de barrera (preservativo o diafragma). 4. Diagnóstico de diabetes tipo 2. 5. Tratamiento con cualquier agente antidiabético oral único o agentes orales múltiples.
Criterios de inclusión al comienzo del titulación de sulfonilurea (visita 2, valores de laboratorio de la visita 1):
6. HbA1c mayor o igual a 7% si previamente en monoterapia. 7. HbA1c menor o igual a 10%. 8. GPA menor o igual a 13,3 mmol/L (240 mg/dL).
Criterios de inclusión en la aleatorización (visita 7, valores de laboratorio de las visitas 5 y 6):
9. Dosis diaria predefinida de sulfonilurea: glibenclamida 10?15 mg, gliclazida 160 320 mg, glimepirida 3-6 mg o glipizida 10-20 mg. 10. HbA1c mayor o igual a 7% y menor o igual a 10% (valor de laboratorio de la visita 6). 11. Media de dos determinaciones de GPA (valores de laboratorio de las visitas 5 y 6) mayor o igual a 7.0 mmol/L (126 mg/dL) y menor o igual a 11,7 mmol/L (210 mg/dL). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Exclusion criteria at enrolment (visit 1): 1. Type 1 diabetes, history of diabetic ketoacidosis, or corticosteroid-induced type 2 diabetes. 2. Active arterial disease such as unstable angina, myocardial infarction, transient ischemic attack, cerebrovascular accident, myocardial or peripheral vascular disease revascularization or angioplasty within 24 weeks prior to visit 1. 3. NYHA heart failure Class III or IV, or unstable Class I or II as judged by the investigator. 4. History of thyroid ophthalmopathy. 5. History of malignancy within the last 5 years, excluding successful treatment of basal or squamous cell skin carcinoma. 6. History of blood lipid induced eruptive xanthomas or hypertriglyceridaemia induced pancreatitis. 7. Pregnant or breastfeeding patients. 8. Suspicion that the patient is infected according to World Health Organisation (WHO) risk categories 2 to 4. 9. Treatment with chronic insulin, within 24 weeks prior to visit 1 (however, one temporary period of daily insulin injections no longer than 7 days is allowed). 10. Treatment with a thiazolidinedione within 4 weeks prior to visit 1. 11. Treatment with fibrates, within 4 weeks prior to visit 1. 12. Treatment with glucocorticoids (equivalent to oral prednisolon >10 mg per day), within 4 weeks prior to visit 1. 13. Treatment with probenecid that can not be stopped at visit 1. 14. History of hypersensitivity or intolerance to any PPAR agonist. 15. Intolerance to sulphonylurea at any time in the past, or pre-existing medical conditions that is contraindicated for the use of sulphonylurea. 16. History of drug-induced myopathy or drug-induced CK elevation. 17. History of drug-induced liver enzyme elevations. 18. History of drug-induced neutropenia. 19. History of alcohol or drug abuse within the last 5 years. 20. Other serious or unstable medical or psychological condition identified in the patients? medical history that, in the judgement of the investigator, would compromise the patients? safety or successful participation in the Clinical Study. 21. Receiving any investigational product within 12 weeks (90 days for UK) prior to visit 1. 22. Previous enrolment in this study. Exclusion criteria at start of sulphonylurea titration (visit 2, lab values from visit 1): 23. Any clinically significant abnormality identified on physical examination, laboratory tests or ECG, which in the judgement of the investigator would compromise the patients? safety or successful participation in the Clinical Study. 24. NYHA heart failure Class III or IV, or unstable Class I or II as judged by the investigator. 25. Fasting TG higher than 7.0 mmol/L (620) mg/dL. 26. Hb lower than 90 g/L (9 g/dL). 27. ANC lower than 1.0 x 10E9/L. 28. Any of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) or alkaline phosphatase (ALP) more than 2.5 times the upper limit of normal. 29. Total bilirubin above the upper limit of normal unless exclusively caused by Gilbert?s syndrome. 30. Creatinine more than 2 times the upper limit of normal. 31. CK more than 3 times the upper limit of normal. Exclusion criteria at randomization (visit 7, lab values from visit 6): 32. Any clinically significant abnormality identified on physical examinations, laboratory tests or ECG, which in the judgement of the investigator would compromise the patients? safety or successful participation in the Clinical Study. 33. NYHA heart failure Class III or IV, or unstable Class I or II as judged by the investigator. 34. Other serious or unstable medical or psychological condition identified in the patients? medical history that, in the judgement of the investigator, would compromise the patients? safety or successful participation in the Clinical Study. 35. High blood pressure (mean diastolic blood pressure higher than 120 mm Hg) or malignant hypertension. 36. Hb lower than 90 g/L (9 g/dL). 37. ANC lower than 1.0 x 10E9/L. 38. Any of ALT, AST or ALP more than 2.5 times the upper limit of normal. 39. Total bilirubin above the upper limit of normal unless exclusively caused by Gilbert?s syndrome. 40. Creatinine more than 2 times the upper limit of normal. 41. CK more than 3 times the upper limit of normal. |
Criterios de exclusión en el reclutamiento (visita 1):
1. Diabetes tipo 1, antecedentes de cetoacidosis diabética o diabetes tipo 2 inducida por corticoesteroides. 2. Enfermedad arterial activa, como angina de pecho inestable, infarto de miocardio, episodio isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, revascularización o angioplastia de enfermedad vascular miocárdica o periférica en las 24 semanas previas a la visita 1. 3. Insuficiencia cardiaca clase III o IV de la NYHA o inestable de Clase I o II, a juicio del investigador. 4. Antecedentes de oftalmopatía tiroidea. 5. Antecedentes de patología maligna en los últimos 5 años, excluyendo el tratamiento exitoso de carcinoma basocelular o de células escamosas. 6. Antecedentes de xantomas eruptivos inducidos por lípidos en sangre o pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia. 7. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. 8. Sospecha de infección del paciente perteneciente a las categorías de riesgo 2 a 4 de la OMS. 9. Tratamiento con insulina de forma crónica dentro de las 24 semanas anteriores a la visita 1 (no obstante, se permite un periodo transitorio de inyecciones diarias de insulina no superior a 7 días). 10. Tratamiento con tiazolidinediona en las 4 semanas previas a la visita 1. 11. Tratamiento con fibratos, en las 4 semanas previas a la visita 1. 12. Tratamiento con glucocorticoides (equivalentes a prednisolona oral >10 mg al día) en las 4 semanas anteriores a la visita 1. 13. Tratamiento con probenecid que no se pueda interrumpir en la visita 1. 14. Antecedentes de hipersensibilidad o intolerancia a cualquier agonista PPAR. 15. Intolerancia a sulfonilureas en cualquier momento del pasado, o procesos médicos pre-existentes que contraindiquen su uso. 16. Antecedentes de miopatía inducida por fármacos o elevación de CK inducida por fármaco. 17. Antecedentes de elevaciones de enzimas hepáticas inducidas por fármacos. 18. Antecedentes de neutropenia inducida por fármacos. 19. Antecedentes de consumo abusivo de alcohol o drogas en los últimos 5 años. 20. Cualquier afección médica grave o inestable o afección psicológica identificada en la historia clínica de los pacientes que, a juicio del investigador, pudiera comprometer la seguridad de los pacientes o una participación satisfactoria en el Estudio Clínico. 21. Administración de algún producto en investigación en las 12 semanas (90 días para el Reino Unido) previas a la visita 1. 22. Reclutamiento anterior en este estudio
Criterios de exclusión al comienzo de la titulación de sulfonilurea (visita 2, valores de laboratorio de la visita 1):
23. Cualquier anomalía clínicamente significativa identificada durante la exploración física, en las pruebas de laboratorio o el ECG que, a juicio del investigador, pudiera comprometer la seguridad de los pacientes o su participación satisfactoria en el Estudio Clínico. 24. Insuficiencia cardiaca de Clase NYHA III o IV, o de Clase I o II inestable a juicio del investigador. 25. TG en ayunas >7,0 mmol/L, 620 mg/dL. 26. Hb > 90 g/L, 9 g/dL. 27. RAN >1,0x 109/L. 28. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (FA) >2,5 veces el límite superior de normalidad. 29. Bilirrubina total superior al límite superior de normalidad salvo que sea exclusivamente el resultado del síndrome de Gilbert. 30. Creatinina >2 veces el límite superior de normalidad. 31. CK >3 veces el límite superior de normalidad.
Criterios de exclusión en el momento de la aleatorización (visita 7, valores de laboratorio de la visita 6):
32. Cualquier anomalía clínicamente significativa identificada durante la exploración física, en las pruebas de laboratorio o el ECG que, a juicio del investigador, pudiera comprometer la seguridad de los pacientes o su participación satisfactoria en el Estudio Clínico. 33. Insuficiencia cardiaca de Clase NYHA III o IV, o inestable de Clase I o II a juicio del investigador. 34. Cualquier afección médica grave o inestable o afección psicológica identificada en la historia clínica de los pacientes que, a juicio del investigador, pudiera comprometer la seguridad de los pacientes o una participación satisfactoria en el Estudio Clínico. 35. Presión arterial elevada (presión arterial diastólica media >120 mm Hg) o hipertensión maligna. 36. Hb <90 g/L (9 g/dL). 37. RAN <1,0x 109/L. 38. ALT, AST o FA >2,5 veces al límite superior de normalidad. 39. Bilirrubina total superior al límiter superior de normalidad salvo que sea exclusivamente el resultado del síndrome de Gilbert. 40. Creatinina >2 veces el límite superior de normalidad. 41. CK >3 veces el límite superior de normalidad. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome variable is the absolute change from baseline to end of the randomized treatment period (24 weeks) in HbA1c. |
| La variable principal es el cambio absoluto con respecto a la HbA1c basal al cabo de 24 semanas de tratamiento aleatorizado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks from baseline |
| 24 semanas desde el momento basal |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Changes in the following variables:
- Lipid parameters (TG, total cholesterol (TC), HDL C, non HDL C, LDL C, apolipoproteins (Apo) A I and Apo B),
- C-reactive protein (CRP), LDL C/HDL C ratio and Apo B/Apo A I ratio,
- FPG and insulin,
- Waist-hip ratio,
- Leptin and adiponectin. |
Cambios en las variables siguientes:
- Parámetros lipídicos (TG, colesterol total (CT), C-HDL, C-no HDL, C-LDL, apolipoproteínas (Apo) A I y Apo B),
- Proteína C-reactiva (PCR), índice C-LDL/C-HDL e índice Apo B/Apo A I,
- GPA e insulina,
- Índice cintura-cadera,
- Leptina y adiponectina |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks from baseline |
| 24 semanas desde el momento basal |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Norway |
| Philippines |
| South Africa |
| Spain |
| United Kingdom |
| Vietnam |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is expected to start in Q3 2004 (ie, planned enrolment of first patient), and to be completed by Q1 2006 (ie, planned last treatment of last patient). End of study is definied as date of database lock, which is the time point after which no patient will be exposed to study related activities. The date of planned database lock is Q2 2006. |
| Se prevé que el estudio comience en en el 3er trimestre de 2004 (reclutamiento del primer paciente) y finalice en el 1er trimestre de 2006 (último tratamiento previsto del último paciente). El final del estudio se define como la fecha del cierre de la base de datos, momento a partir del cual ningún paciente será expuesto a ninguna actividad relacionada con estudio. La fecha prevista para el cierre de la base de datos es 2º trimestre de 2006. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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