| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| to compare the efficacy in the prevention of relapse to manic, depressive, or mixed episodes in two groups of bipolar I patients |
| Prevencion de las recaidas en pacientes con trastorno bipolar tipo I |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| to compare the efficacy in the prevention of relapse to manic, depressive, or mixed episodes in two groups of bipolar I patients |
| Prevencion de las recaidas en pacientes con trastorno bipolar tipo I |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10004939 |
| E.1.2 | Term | Bipolar I disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of this study is to compare the efficacy in the prevention of relapse to manic, depressive, or mixed episodes in two groups of bipolar I patients who responded to open-label treatment with olanzapine in mono or co-therapy and who are in symptomatic and syndromic remission at the time of entering the study. The first group will receive olanzapine for a period of 3 months following inclusion into the study; the second group will receive olanzapine for 12 months. Relapses will be evaluated in terms of the total YMRS (Young Mania Rating Scale) and HAMD-21 (the 21-item Hamilton Depression Rating Scale) scores. |
| El objetivo principal del estudio es comparar la eficacia en la prevención de recaídas a episodio maniaco, depresivo o mixto entre dos grupos de pacientes bipolares tipo I que respondieron a tratamiento abierto con olanzapina en mono o coterapia y que se encuentran en el momento de la inclusión en el estudio en remisión sintomatológica y sindrómica. El primer grupo recibirá Olanzapina durante 3 meses tras la inclusión en el estudio, el segundo lo hará durante 12 meses. Las recaídas serán evaluadas según puntuaciones totales en YMRS (Escala de Evaluación de la Manía de Young) y HAMD-21 (Escala de Valoración de Hamilton para Depresión de 21 items). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
·To compare the efficacy of maintaining olanzapine for 3 months versus maintaining it for 12 months in the improvement of symptomatology in patients who had achieved remission.
To compare the efficacy of long-term treatments by means of longitudinal assessment using the general subscale of the CGI BP M
To evaluate the safety of maintenance treatment with olanzapine and other coadjuvant medication in both groups of follow up.
To determine the impact on resource utilization the two treatment groups have
To assess the differences between groups with respect to improvement in functioning and quality of life.
To understand the degree of impact the illness provokes in relatives or caregivers throughout the study. The self-report scale of family burden (Escala de Carga Familiar ? ECF) will be used for this purpose |
Comparar la eficacia de mantener olanzapina 3 meses frente a mantenerla durante 12 meses en la mejoría de la sintomatología en pacientes que han alcanzado la remisión.
·Comparar la eficacia de los tratamientos a largo plazo mediante valoración longitudinal con la ICG BP M, subescala general, procediendo a análisis intra e intergrupos.
·Evaluar la seguridad del tratamiento de mantenimiento con olanzapina y otra medicación coadyuvante en ambos grupos de seguimiento. Recoger acontecimientos adversos derivados del tratamiento, cambios en signos vitales, análisis de laboratorio, y medir gravedad de posibles síntomas extrapiramidales.
Determinar el impacto sobre la utilización de recursos entre los dos grupos de tratamiento.
·Valorar las diferencias entre grupos respecto a la mejoría en funcionamiento y calidad de vida.
·Conocer el grado de impacto que la enfermedad provoca en familiares o cuidadores |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Male or female outpatients aged 18 years or older.
[2] Women enrolled in this trial who are of childbearing age must be using contraceptive methods that are appropriate in the opinion of the investigator.
[3] All patients must have the intellectual capacity necessary to understand and complete all the evaluations called for in the protocol.
[4] Each patient (or the person acknowledged as his/ her legal representative) must understand the nature of the study and sign an informed consent form before any study procedure is undertaken.
[5] Subjects must have a diagnosis of Bipolar I Disorder and must have recently experienced a manic or mixed episode according to DSM IV TR diagnostic criteria, whether or not said episode required hospital admission.
[6] Participants must be in syndromic remission, according to DSM IV TR criteria, as well as symptomatic [remission] of the manic or mixed episode at the time of enrolment in the study, with a total YMRS score of ? 12 and a HAMD score of ? 8 at Visit 1 and Visit 2.
[7] Olanzapine in mono or co-therapy must have been prescribed in all patients in order to achieve remission and treatment [with olanzapine] must have been maintained until the time of inclusion in the study.
[8] Patients must have suffered at least 2 manic or mixed episodes, including the current episode, in the course of the 3 years prior to inclusion in the study |
[1] Pacientes ambulatorios, hombres o mujeres, con al menos 18 años de edad.
[2] Las mujeres incluidas en edad fértil deberán emplear métodos anticonceptivos adecuados a juicio del investigador.
[3] Todos los pacientes deben de tener suficiente capacidad intelectual para entender y completar todas las evaluaciones del protocolo.
[4] Cada paciente (o persona reconocida como representante legal) debe entender la naturaleza del estudio y firmar un consentimiento informado antes de que se realice algún procedimiento del estudio.
[5] Los pacientes deben estar diagnosticados de trastorno bipolar tipo I y haber padecido recientemente un episodio maniaco o mixto, precisara o no ingreso hospitalario, de acuerdo con los criterios diagnósticos DSM IV TR.
[6] Los pacientes deben estar en remisión sindrómica, según criterios DSM IV TR, y sintomatológica del episodio maniaco o mixto en el momento de la inclusión en el estudio, presentando una puntuación total de la escala YMRS ? 12 y HAMD ? 8, en Visita 1 y Visita 2.
[7] En todos los pacientes para haber conseguido la remisión se debe haber pautado Olanzapina en mono o coterapia y haberse mantenido hasta el momento de la inclusión en el estudio.
[8] Los pacientes deben haber sufrido al menos, teniendo en cuenta el actual, 2 episodios maniacos o mixtos en los 3 años previos a la inclusión en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[9] Patients who have not experienced symptomatology of manic or mixed episodes in the month prior to admission into the study.
[10] Patients who at the time of inclusion or at other time during the study require treatment with antiepileptics or other substances with a potential mood-stabilizing effect (p. eg. New antiepileptics) other than lithium, valproic acid and/ or carbamacepine. (See section 5.7.)
[11] Personnel at the center of investigation who are directly related with the study or their immediate family. The term ?immediate family members? refers to spouse, parents, children, and siblings, both natural and adopted.
[12] Lilly personnel (that is, personnel with a permanent or temporary contract [with Lilly], or people designated and in charge of conducting this study). Members of the immediate families of Lilly personnel may participate in clinical trials sponsored by the company, but they may not do so at Lilly facilities. The term ?immediate family members? refers to spouse, parents, children, and siblings, both natural and adopted.
[13] Serious, unstable illness (including cardiac, hepatic, renal, respiratory, endocrine, neurological, hematological illnesses, morbid obesity and malnutrition) or anticipated hospitalization during the following six months, in the opinion of the clinical investigator.
[14] Treatment during the last 30 days with a medication that has not been approved by healthcare authorities at the time of enrolment into the study (Visit 1) or with a drug under study in another clinical trial.
[15] Clinical history of intolerance, allergic reaction, or serious adverse events with olanzapine.
[16] Pregnant female patients or nursing mothers.
[17] Confirmed diagnosis of schizophrenia or other psychotic disorder (schizophreniform disorder, schizoaffective disorder, delusional disorder, brief psychotic disorder, shared psychotic disorder, psychotic disorder due to medical illness or substances use, psychotic disorder not otherwise specified) according to DSM IV TR criteria.
[18] If the investigator believes there to be a risk of suicide.
[19] Patients who achieve remission with ETC (electroconvulsive therapy) as adjunct to psychopharmacological treatment.
[20] Substance use or abuse if it constitutes the primary diagnosis and the mood disorder is due to said use or abuse.
[21] Refractory hypo- or hyperthyroidism. Patients receiving replacement therapy must be asymptomatic on stable doses for at least two weeks before Visit 1.
6.A.3. Criterion for Admission into Study Period III
[22] Participants must be in syndromic and symptomatic remission of the manic, depressive, or mixed episode according to DSM IV TR criteria at the time of randomization, Visit 6, with a total score on the YMRS Scale of ? 12 and a score on the HAMD 21 of ? 8, scores that must have been maintained during Period II, allowing said scores to have been higher on a single occasion (under no circumstances at Visit 6) and that have not met criteria for symptomatic relapse (YMRS ? 15 and/ or HAMD ? 15).
6.A.4. Criterion for Admission into Study Period IV
[23] The patients that are enrolled in the study are those that suffer syndromic and/ or symptomatic relapse (YMRS ? 15 and/ or HAMD ? 15) from the treatment arm that discontinued treatment with olanzapine.
6.A.5. Exclusion Criterion for Study Period IV
[24] Patients requiring hospitalization following the discontinuation of treatment with olanzapine as of Study Period III. |
[9] Pacientes que no hayan experimentado sintomatología de episodio maniaco o mixto en el mes previo a la inclusión en el estudio.
[10] Pacientes que en el momento de la inclusión o en cualquier otro momento del estudio precisen tratamiento con antiepilépticos u otras sustancias con potencial efecto estabilizador del ánimo (p.e. nuevos antiepilépticos) diferentes a Litio, Ácido Valproico y/o Carbamacepina. (ver sección 5.7.).
[11] Trabajadores del centro de investigación directamente relacionados con el estudio o familiares inmediatos. Se entiende por familiares inmediatos el cónyuge, los padres, los hijos o los hermanos, tanto naturales como adoptivos.
[12] Trabajadores de Lilly (es decir, trabajadores con contrato fijo como temporal, o personas designadas y responsables de la ejecución del estudio). Los familiares inmediatos de los trabajadores de Lilly podrán intervenir en los ensayos clínicos promovidos por la compañía, pero no podrán hacerlo en las instalaciones de Lilly. Se entiende por familiares inmediatos el cónyuge, los padres, los hijos o los hermanos, tanto naturales como adoptivos.
[13] Enfermedad grave e inestable (incluidas las enfermedades cardíacas, hepáticas, renales, respiratorias, endocrinológicas, neurológicas, hematológicas, la obesidad mórbida y la desnutrición) o previsión de hospitalización durante el siguiente semestre, según el investigador clínico.
[14] Tratamiento durante los últimos 30 días con un medicamento que no haya recibido la aprobación de las autoridades sanitarias en el momento de la inclusión en el estudio (Visita 1) o con un fármaco en experimentación desde otro ensayo clínico.
[15] Historia clínica de intolerancia, reacción alérgica o acontecimientos adversos graves con Olanzapina.
[16] Pacientes mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
[17] Diagnóstico confirmado de Esquizofrenia u otro trastorno psicótico (trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicóticos breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a enfermedad médica o consumo de sustancias, trastorno psicótico no especificado) según criterios DSM IV TR.
[18] Riesgo de suicidio a juicio del investigador.
[19] Pacientes que alcanzaron la remisión con TEC (terapia electroconvulsiva) adyuvante al tratamiento psicofarmacológico.
[20] El abuso o dependencia de sustancias si es diagnóstico primario y el trastorno del estado de ánimo es debido a su administración.
[21] Hipo o hipertiroidismo resistente. Los pacientes que reciban tratamiento sustitutivo deben estar asintomáticos a dosis estables al menos dos semanas antes de visita 1.
6.A.3. Criterio para entrada en el periodo de estudio III
[22] Los pacientes deben estar en remisión sindrómica, según criterios DSM IV TR, y sintomatológica del episodio maniaco, depresivo o mixto en el momento de la aleatorización, Visita 6, presentando una puntuación total de la escala YMRS ? 12 y una puntuación en la HAMD 21 ? 8, puntuaciones que se deben haber mantenido durante el periodo II, habiéndose permitido únicamente que se superen en una visita (nunca la visita 6) y que no se alcancen criterios de recaída sintomatológica (YMRS ? 15 y/o HAMD ? 15).
6.A.4. Criterio para entrada en el periodo de estudio IV
[23] Los pacientes que se incluyan en el estudio son aquellos que sufren una recaída sindrómica y/o sintomatológica (YMRS ? 15 y/o HAMD ? 15) desde la rama de discontinuación de tratamiento con Olanzapina.
6.A.5. Criterios de exclusión en el periodo de estudio IV
[24] Pacientes que precisen hospitalización tras la discontinuación del tratamiento de Olanzapina desde el periodo III. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The main efficacy measures to be used in this study are the YMRS and HAMD 21 scales. Special attention will be given to the inclusion of the criterion of hospital admission within the framework of psychopathological relapse.
The Young Mania Scale is used to assess severity of manic symptoms and consists of 11 items. Items 5, 6, 8, and 9 are rated on a scale of 0 to 8, with 8 being the score that indicates the greatest symptom severity possible. The remaining items are rated from 0 to 4. The scale has a range of 0 to 60.
The Hamilton Depression Rating Scale is widely used in clinical centers to assess the severity of depressive clinical manifestations. The 21-item version will be used in this study. |
Las medidas de eficacia principales que se van a emplear en este estudio son las escalas YMRS y HAMD 21. Se tendrá en cuenta con especial valor la inclusión del criterio de ingreso hospitalario en el marco de la recaída psicopatológica.
La escala de Young se emplea para la valoración de la gravedad de la sintomatología maniaca y consiste en 11 items. Los items 5, 6, 8 y 9 son puntuados de 0 a 8 siendo ésta puntuación la de mayor gravedad posible. El resto de los items se encuentran en un intervalo entre 0 y 4. La escala tiene un rango de 0 a 60.
La escala Hamilton para evaluación de la depresión es muy empleada en centros clínicos para la valoración de la gravedad de la clínica depresiva. En el estudio se empleará la versión de 21 items. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The Total BPRS is a routinely used scale. Its use is aimed at evaluating psychopathology. It contains 18 items that are given a score of 1 to 7 according to severity. However, in the analysis, the scale will be rated from 0 to 6. The total score will vary between 0 and 108.
The BPRS positive subscale is made up of items 2, 3, 6, and 23 from the global scale and it has a range of 0 to 24. It is useful for measuring positive psychotic symptoms.
The CGI BP S Scale measures the severity of the mental disorder adjusted for bipolar disorder. It assesses manic and depressive symptoms, as well as the disorder in general at the time of evaluation. Scores fall within a range of 1 to 7, with 7 being the score that indicates the greatest degree of severity.
The CGI BP M scale enables a longitudinal assessment of the disease to be performed. It is especially useful for evaluating the efficacy of long-term treatments. It is comprised of three subscales: mania, depression, and general. The first two refer to the patient?s acute situation and examine how the patient has been since his/ her last evaluation. The general subscale refers to the longitudinal status of the patient since starting the study medication. The first time this subscale is administered, prior to admission into the study, the time period under consideration will be the year before evolution if the time of introduction of the new treatment is unknown. This scale differs from the CGI BP S in that the correlation between the three subscales may not necessarily be congruent, so that a patient who has a low score on the mania and/ or depression subscale may have a high global score if he/ she presents a rapid cycling course of the illness during the previous year. |
La escala BPRS total es una escala de uso habitual. Su empleo está enfocado a la valoración psicopatológica. Presenta 18 items puntuados de 1 a 7 según gravedad. Sin embargo, en los análisis, la escala quedará en valoraciones de 0 a 6. La puntuación total oscilará en un rango entre 0 y 108.
La subescala BPRS positiva desde la total está constituida por los items 2, 3, 6 y 23 y su rango varía de 0 a 24. Útil en la valoración de la sintomatología psicótica positiva.
La escala ICG BP G mide la gravedad del trastorno mental ajustado al trastorno bipolar. Permite valoraciones de la sintomatología maniaca, depresiva y del trastorno en general en el momento de la evaluación. Las puntuaciones están en un rango de 1 a 7, siendo esta última puntuación la de mayor gravedad.
La escala ICG BP M permite una valoración longitudinal de la enfermedad. Es de especial utilidad para valorar la eficacia de tratamientos a largo plazo. Consta de tres subescalas: manía, depresión y general. Las dos primeras se relacionan con la situación aguda del paciente y se refieren a como ha estado el paciente desde la última evaluación. La subescala general se refiere al estado longitudinal del paciente desde que inicio la medicación del estudio. En la primera valoración de esta subescala, antes de entrar en el estudio, se puede asumir el año previo de evolución si no se conoce cuando se introdujo el nuevo tratamiento. La escala se diferencia de la ICG BP G en que la correlación entre las tres subescalas puede no ser congruente, de modo que un paciente que tenga poca puntuación en la escala de manía y/o depresión puede puntuar alto en la general si es ciclador rápido en el año previo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient visit |
| ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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