Clinical Trial Results:
An open-label, multicenter, follow-up trial to evaluate long-term safety and efficacy of brivaracetam used as adjunctive treatment at a flexible dose up to a maximum of 200 mg/day in subjects aged 16 years or older suffering from Epilepsy
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Summary
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EudraCT number |
2004-002140-10 |
Trial protocol |
BE CZ DE GB FI ES IT SE HU AT |
Global end of trial date |
28 May 2019
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
18 Dec 2019
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First version publication date |
18 Dec 2019
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
N01125
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00175916 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
UCB Pharma S.A.
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Sponsor organisation address |
Allée de la Recherche 60, Brussels, Belgium, B-1070
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Public contact |
Clin Trial Reg & Results Disclosure, UCB BIOSCIENCES GmbH, clinicaltrials@ucb.com
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Scientific contact |
Clin Trial Reg & Results Disclosure, UCB BIOSCIENCES GmbH, clinicaltrials@ucb.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Jul 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 May 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 May 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the long-term safety and tolerability of brivaracetam (BRV) at individualized doses with a maximum of 200mg/day in subjects suffering from epilepsy
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Protection of trial subjects |
During the conduct of the study all participants were closely monitored.
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Background therapy |
Background therapy as permitted in the protocol. | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
08 Sep 2005
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 99
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 141
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Tunisia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 9
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Worldwide total number of subjects |
853
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EEA total number of subjects |
591
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
7
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Adults (18-64 years) |
834
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From 65 to 84 years |
12
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study started to enroll patients in September 2005 and concluded in May 2019. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants Flow refers to the Safety Set (SS). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Brivaracetam | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Brivaracetam (BRV) was administered with a maximum of 200 mg/day, twice, daily, incremented by 50 mg/day on a weekly basis, during the Up-Titration. During the Down- Titration Period, the BRV dose was decreased in steps of a maximum of 50 mg/day on a weekly basis. A last down-titration step at 20 mg/day for 1 week was included prior to the Post-Treatment Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BRIVARACETAM
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Investigational medicinal product code |
BRV
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Other name |
UCB34714
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
10 mg and 25 mg tablets. Flexible dosing up to 200 mg/day, twice daily.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Brivaracetam
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Reporting group description |
Brivaracetam (BRV) was administered with a maximum of 200 mg/day, twice, daily, incremented by 50 mg/day on a weekly basis, during the Up-Titration. During the Down- Titration Period, the BRV dose was decreased in steps of a maximum of 50 mg/day on a weekly basis. A last down-titration step at 20 mg/day for 1 week was included prior to the Post-Treatment Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Brivaracetam
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Reporting group description |
Brivaracetam (BRV) was administered with a maximum of 200 mg/day, twice, daily, incremented by 50 mg/day on a weekly basis, during the Up-Titration. During the Down- Titration Period, the BRV dose was decreased in steps of a maximum of 50 mg/day on a weekly basis. A last down-titration step at 20 mg/day for 1 week was included prior to the Post-Treatment Period. | ||
Subject analysis set title |
Brivaracetam (SS)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Brivaracetam (BRV) was administered with a maximum of 200 mg/day, twice, daily, incremented by 50 mg/day on a weekly basis, during the Up-Titration. During the Down- Titration Period, the BRV dose was decreased in steps of a maximum of 50 mg/day on a weekly basis. A last down-titration step at 20 mg/day for 1 week was included prior to the Post-Treatment Period. Participants formed the Safety Set (SS).
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Subject analysis set title |
Brivaracetam (POS Efficacy)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Brivaracetam (BRV) was administered with a maximum of 200 mg/day, twice, daily, incremented by 50 mg/day on a weekly basis, during the Up-Titration. During the Down- Titration Period, the BRV dose was decreased in steps of a maximum of 50 mg/day on a weekly basis. A last down-titration step at 20 mg/day for 1 week was included prior to the Post-Treatment Period. Participants formed the Partial Onset Seizure Efficacy Set (POS Efficacy).
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End point title |
Percentage of participants with at least one treatment-emergent adverse event (TEAE) [1] | ||||||||
End point description |
Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were defined as those events which started on or after the date of first dose of investigational medicinal product (IMP), or events in which severity worsened on or after the date of first dose of study medication. The event does not necessarily have a causal relationship with that treatment or usage.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From entry Visit 1 through End of Treatment (up to a maximum of 13 and a half years - 162 months)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypothesis testing was planned for this study. Results were summarized as descriptive statistics only. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants who withdrew due to an adverse event (AE) [2] | ||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a participant or trial participant that is administered a drug or biologic (medicinal product) or that is using a medical device. The event does not necessarily have a causal relationship with that treatment or usage.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From entry Visit 1 through End of Treatment (up to a maximum of 13 and a half years - 162 months)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypothesis testing was planned for this study. Results were summarized as descriptive statistics only. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of participants with at least one serious adverse event (SAE) [3] | ||||||||
End point description |
A serious adverse event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose:
- Results in death
- Is life-threatening
- Requires in patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization
- Is a congenital anomaly or birth defect
- Is an infection that requires treatment parenteral antibiotics
- Other important medical events which based on medical or scientific judgement may jeopardize the patients or may require medical or surgical intervention to prevent any of the above.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From entry Visit 1 through End of Treatment (up to a maximum of 13 and a half years - 162 months)
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypothesis testing was planned for this study. Results were summarized as descriptive statistics only. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Partial onset seizure (POS) (type I) frequency per 28 days during the Evaluation Period | ||||||||||||
End point description |
The 28 day adjusted seizure frequency was calculated by dividing the number of partial seizures by the number of days for which the diary was completed, and multiplying the resulting value by 28.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline of the previous study to the Evaluation Period (up to a maximum of 13 and a half years - 162 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percent change in Partial Onset Seizure (POS) (Type I) frequency per 28 days from Baseline of the previous study to the Evaluation Period | ||||||||
End point description |
The percent change from the previous study baselines, in Partial Onset Seizure (POS) (Type I) frequency per 28 days is defined as:
(the value at the previous study baselines) minus (the value at each time-points during the evaluation period) divided by the value at the previous study baselines.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline of the previous study to the Evaluation Period (up to a maximum of 13 and a half years - 162 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Responder rate in POS (type I) frequency over the Evaluation Period | ||||||||
End point description |
A responder is defined as a participant with a ≥ 50% reduction in seizure frequency from the Baseline Period of the previous study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline of the previous study to the Evaluation Period (up to a maximum of 13 and a half years - 162 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the Entry Visit, at Month 0 and up to the Last Visit at Year 11.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Brivaracetam (SS)
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Reporting group description |
Brivaracetam (BRV) was administered with a maximum of 200 mg/day, twice, daily, incremented by 50 mg/day on a weekly basis, during the Up-Titration. During the Down- Titration Period, the BRV dose was decreased in steps of a maximum of 50 mg/day on a weekly basis. A last down-titration step at 20 mg/day for 1 week was included prior to the Post-Treatment Period. Participants formed the Safety Set (SS). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Apr 2005 |
Limitation of the maximal dose to 150 mg/day. |
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07 Apr 2006 |
Issued to fulfill requirements by the German Central Ethics Committee; however, the amendment was not country-specific, but applied to all study sites. Updates made to several sections of the protocol to clarify wording used and study procedures. |
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05 May 2006 |
Allowed the inclusion of study participants with genetically ascertained Unverricht-Lundborg Disease (ULD) who might have benefited from BRV as adjunctive treatment in a previous confirmatory study. Furthermore, specific sections related to treatment of study participants with ULD were added. |
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02 Feb 2007 |
• Updated the exclusion criteria (suppression of exclusion criteria linked to laboratory values on the basis of favorable Phase 2 data).
• Updated BRV background information.
• Expanded study by including study participants with POS and study participants with generalized epilepsy coming from BRV Phase 3 studies (N01252, N01254, and possibly N01253), as well as collection and analysis of their data.
• Allowed the Investigator to adjust dosage of concomitant antiepileptic drug(s) (AED(s)). Withdrawal of concomitant AED(s) resulting in monotherapy with BRV was permitted.
• Addition of long-term exploratory data, namely Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) for study participants coming from N01114, and HADS, EuroQol 5 Dimensions (EQ-5D) and socioprofessional data for study participants coming from N01252, N01254, and possibly N01253. |
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01 Jun 2007 |
Issued as a follow up to the Food and Drug Administration (FDA) feedback received on N01253, where the FDA specifically requested to add an additional down-titration step for study participants with POS taking BRV 50 mg/day or more—a last down-titration step at 20 mg/day for 1 week was recommended prior to the Study Post-Treatment Period. |
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01 Jun 2007 |
Update to Amendment 6; was issued as a follow up to the FDA feedback received on N01253 requesting that an additional down-titration step for study participants taking 50 mg/day or more be added.
The amendment also did the following:
• Harmonized the duration of N01125 with the BRV program for study participants with ULD. The program was to continue until an FDA approval for the indication of ULD was obtained, or until the development program for the indication was stopped by the sponsor.
• Clarified the use of 10 and 50 mg oral tablets.
• Modified the instructions on the study drug storage conditions.
• Clarified study procedures. |
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26 Oct 2007 |
Update to Amendment 6 and Amendment 9; was issued to remove some restrictions imposed on study participants switching from their previous study to this long-term follow-up (LTFU) study.
The amendment also did the following:
• Clarified the inclusion criterion for birth control methods.
• Clarified end of study conditions.
• Modified study drug discontinuation procedures as described in Amendment 9. |
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04 Apr 2008 |
Amendment to Amendment 8. Updates made to several sections of the protocol to clarify study procedures and FDA warning for suicidality and suicidal thoughts for study participants taking AEDs.
The amendment also did the following:
• Clarified the study objective.
• Clarified the inclusion criterion regarding contraceptive methods (female study participants with childbearing potential were allowed to enter the study if their sexual inactivity was judged to be reliable by the Investigator).
• Specified that doses beyond 40 mg/day increments were only to be made using 10 or 25 mg tablets. |
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03 Jan 2011 |
Amendments reduced the number of assessments for the study participants in view of the quantity of data already collected, the good safety profile of the drug, the extension of the study and the focus on safety aspects. Amendment 24 is the amendment to Protocol Amendment 18 for study participants with POS/PGS.
Amendment 25 is the amendment to Protocol Amendment 10 for study participants with ULD.
Integrated Amendment 25 combined Amendment 24 and 25, as well as specified the following:
• Study participants were not allowed to convert to BRV monotherapy.
• The maximum allowable daily dose of BRV was increased from 150 mg/day to 200 mg/day to align with more recent LTFU studies. The maximum dose was chosen following consultation with regulatory authorities.
• Removed 2.5 mg BRV tablets and all capsules.
• Introduced the Partner Pregnancy Consent form. |
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25 Oct 2011 |
• Addition of the suicidality assessment and the requirements per the Food and Drug Administration (FDA) Final Rule and update of the study variables.
• Updated procedures for reporting serious adverse events (SAEs).
• Specified that BRV packaging was updated (80 tablet containers no longer supplied). |
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12 Mar 2015 |
• Updated contact information.
• Addition of procedures for study participants enrolling from another study (N01315).
• Deletion of outdated exposure numbers.
• Addition of language allowing all participants to enroll into a managed access program (or similar).
• Updated protocol adherence language.
• Added Sponsor declaration page. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
