Clinical Trial Results:
A randomized, multicenter, open phase III study comparing the postoperative use of zoledronic acid versus no treatment in patients with histological tumor residuals after preoperative anthracycline and taxane containing chemotherapy for primary breast cancer (NEO-ADJUVANT TRIAL ADD-ON)
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Summary
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EudraCT number |
2004-002355-14 |
Trial protocol |
DE AT |
Global end of trial date |
13 Dec 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Jan 2023
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First version publication date |
27 Jan 2023
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Other versions |
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Summary report(s) |
CSR Synopsis |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GBG36
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00512993 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
GBG Forschungs GmbH
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Sponsor organisation address |
Martin-Behaim-Straße 12, Neu-Isenburg, Germany, 63263
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Public contact |
Medicine and Research, GBG Forschungs GmbH, publications@gbg.de
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Scientific contact |
Medicine and Research, GBG Forschungs GmbH, publications@gbg.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Dec 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Dec 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess disease-free survival (DFS) after zoledronate given for 5 years versus no postoperative treatment in patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane containing chemotherapy.
Of note, DFS was called event-free survival (EFS) in the study protocol.
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Protection of trial subjects |
The trial protocol including amendments, the patient information and the informed consent were reviewed and approved from a properly constituted IRB/IEC for each site prior to the study start. The trial was in compliance with the International Conference on Harmonization (ICH) - Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP) (E6), and the Commission Directives in the European Community as well as with the applicable German national laws and regulations, and with Declaration of Helsinki and its revisions in all aspects of preparation, monitoring, reporting, auditing, and archiving.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Jan 2005
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 655
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Worldwide total number of subjects |
679
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EEA total number of subjects |
679
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
596
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From 65 to 84 years |
83
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 87 centers in Germany and Austria. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane containing chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Zoledronate | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
329 patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane-containing chemotherapy received zoledronate 4 mg i.v. for 5 years | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Zoledronic acid, Zoledronate
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Zoledronate 4 mg i.v. for 5 years. Zoledronate was given every 4 weeks for the first 6 months, every 3 months the following 2 years, and every 6
months for the last 2.5 years.
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Investigational medicinal product name |
Calcium and Vitamin D
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral drops
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Calcium and Vitamin D (as supplement, if applicable)
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Arm title
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Observation | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
350 patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane-containing chemotherapy who did not receive postoperative bisphosphonate treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Zoledronate
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Reporting group description |
329 patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane-containing chemotherapy received zoledronate 4 mg i.v. for 5 years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Observation
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Reporting group description |
350 patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane-containing chemotherapy who did not receive postoperative bisphosphonate treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Zoledronate
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Reporting group description |
329 patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane-containing chemotherapy received zoledronate 4 mg i.v. for 5 years | ||
Reporting group title |
Observation
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Reporting group description |
350 patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane-containing chemotherapy who did not receive postoperative bisphosphonate treatment | ||
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End point title |
DFS | |||||||||
End point description |
DFS was defined as the time in months between the randomization and any event, i.e. invasive or non-invasive ipsilateral locoregional, contralateral, distant recurrence, secondary primaries or death due to any cause (corresponding to DFS-DCIS). Overall survival (OS) was defined as the interval between the date of randomization and the date of death due to any cause. Patients without documented event were censored at the date of the last contact.
Of note, DFS was called event-free survival (EFS) in the study protocol.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
5 years.
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Statistical analysis title |
DFS | |||||||||
Comparison groups |
Zoledronate v Observation
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Number of subjects included in analysis |
679
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.789 | |||||||||
Method |
Logrank | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.96
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.71 | |||||||||
upper limit |
1.3 | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs occurring during the treatment period were reported.
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Adverse event reporting additional description |
AEs are reported per patient during the complete treatment duration for the overall safety population (N=467). Note, overall number of single AE occurrences per term was not assessed, only per patient
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
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Reporting groups
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Reporting group title |
Observation
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Zoledronate
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Reporting group description |
zoledronate 4 mg i.v. for 5 years | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Dec 2005 |
Amendment 1 of the study protocol (version 2 from 01.12.2005) included the following changes:
- Inclusion for postneoadjuvant treatment for all prior neoadjuvant patients (not only study patients as add on to neoadjuvant protocol)
- Letrozole could be given only to menopausal women older than 50 years. Use not mandatory within the study, only highly recommended
- Dose reduction scheme for zolendronic acid for patients with reduced renal function
- Exclusion of patients with a history of dental problems (infection of the teeth or jawbone [maxilla or mandibular]; dental or fixture trauma, or a current or prior diagnosis of osteonecrosis of the jaw, of exposed bone in the mouth, or of slow healing after dental procedures). |
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15 Jun 2007 |
Amendment 2 of the study protocol (version 3 from 15.06.2007) included the following changes:
- The study design/methodology was amended to multinational trial conducted in cooperation with the Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG)
- Patients with ypT1-4 were also eligible
- In the rational of the trial, participation in a preoperative chemotherapy trial investigating anthracycline and taxan based regimen was allowed, but not mandatory for all patients
- Primary objective was modified as follows: to determine the disease-free survival (DFS)* after zoledronic acid for 5 years versus no postoperative treatment in patients with invasive residual breast cancer (ypT1-4 and/or ypN1-3) after preoperative anthracycline/taxane containing chemotherapy
- The dose of vitamin D used as premedication or supportive therapy was increased to 880 I.U
- Statistical considerations were changed as follows: a 5-year DFS* rate of 67.2% was expected in the zoledronate arm corresponding to a hazard ratio of 0.73. A two-sided log-rank test was planned with a α 5%, 1-ß of 80%, and an exponential drop-out rate of 5% over an accrual period of 48 months and a followup period of 48 months. To compare proportional hazards without covariates 316 DFS events from 654 randomised patients were needed (section 9.1 of the CSR)
- An interim analysis for efficacy with adjusted alpha was planned after 158 events were observed
- After the development of bone metastases, patients of both arms should receive bisphosphonates according to local treatment guidelines
- Changes in the administrative structure |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27323347 |
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