| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder |
| trastorno por déficit de atención/ hiperactividad |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder |
| trastorno por déficit de atención/ hiperactividad |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003736 |
| E.1.2 | Term | Attention deficit/hyperactivity disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of study B4Z-XM-LYDM (LYDM) is to test the hypothesis that efficacy is superior in atomoxetine-treated patients compared to those on placebo, as assessed by ADHDRS?IV?Parent:Inv total score after 12 weeks of treatment among newly diagnosed cases of ADHD outpatients. Efficacy will be measured by comparing the differences in change in ADHDRS?IV?Parent:Inv total score in atomoxetine patients compared with placebo patients at 12 weeks. |
| El objetivo principal del estudio B4Z-XM-LYDM (LYDM) es verificar la hipótesis de que la eficacia del tratamiento con atomoxetina es mayor que la del placebo, a juzgar por la puntuación total ADHDRS?IV?Parent:Inv a las 12 semanas del tratamiento de pacientes ambulatorios recién diagnosticados de TDAH. La eficacia se medirá comparando las diferencias a las 12 semanas en el cambio entre la puntuación total ADHDRS?IV?Parent:Inv alcanzada por los pacientes tratados con atomoxetina y los tratados con placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
·To evaluate the efficacy of atomoxetine compared to placebo, using ADHDRS?IV?Parent:Inv total score after 9, 6 and 4 weeks of treatment, and from week 6 to week 12 of treatment
·To evaluate the efficacy of atomoxetine compared to placebo, using CGI-S-ADHD and CPRS during double blind period.
·To assess long-term efficacy with atomoxetine in the open label period measured by the change from baseline in total score from the ADHDRS?IV?Parent:Inv, CGI-ADHD-S and CPRS-R:S during the open label phase of study.
·To evaluate the efficacy of atomoxetine compared with placebo in increasing quality of life assessed by CHIP for each age group up 12 weeks.
·To assess safety and tolerability among this patient population during double blind and open label phase of study.
·To describe baseline comorbidity among this patient population with Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children-Present and Lifetime Version |
?Evaluar la eficacia de atomoxetina frente a placebo:
de acuerdo con la puntuación total ADHDRS?IV?Parent:Inv después de 9, 6 y 4 semanas de tratamiento.y ente 6ª y la 12ª semana de tratamiento. De acuerdo con la impresión clínica global de gravedad del TDAH durante el período doble ciego. De acuerdo con el formulario abreviado de la escala de evaluación parental revisada de Conner durante el período doble ciego.
?Evaluar la eficacia a largo plazo de atomoxetina entre los pacientes que sean elegibles y decidan tomamen parte del período abierto, de acuerdo con el cambio entre la puntuación total de ADHDRS?IV?Parent:Inv, CGI-ADHD-S y CPRS-R:S en la fase abierta con relación a la puntuación basal frente a placebo en la mejora de la calidad de vida de acuerdo con el perfil de salud y enfermedad infantiles de cada grupo de edad hasta 12 semanas ?Evaluar la seguridad y la tolerabilidad durante los períodos doble ciego y abierto del estudio. ? Describir la comorbilidad basal |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Child or adolescent patients must be at least 6 years of age, but must not yet have reached their 16th birthday prior to Visit 1, when informed consent is obtained.
[2] Patients must meet the Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fourth Edition Text Revision? (DSM-IV-TR?) diagnostic criteria for ADHD. For the purposes of this study the diagnosis of ADHD will be confirmed during Visit 1 by administering the K-SADS-PL. Patients must also have an ADHDRS-IV-Parent:Inv score at least 1.5 standard deviations above the age norm for their diagnostic subtype at both Visit 1 and Visit 2. In addition, they must have a CGI-ADHD-S score ³4 at both Visit 1 and Visit 2.
[3] Patients must have a newly diagnosed case of ADHD. Newly diagnosed case of ADHD means that a specialist (including pediatrician, child psychiatrist, or child neurologist) or child psychologist has diagnosed ADHD (according DSM?IV-TR or International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems [World Health Organisation; 10th Revision] [ICD 10] criteria) within 3 months prior to Visit 1.
[4] Patients must be drug naive before Visit 1. Drug naive is defined as having not received more than two consecutive days of any dose of stimulants or more than 6 days consecutive of any pharmacological treatment for ADHD during the patient?s lifetime and having not received any dose of stimulant or more than 1 day on any pharmacological treatment for ADHD within 30 days before Visit 1.
[5] Patients must have an electrocardiogram (ECG) at Visit 1 with results available and reviewed prior to dispensing drug at Visit 2. If an ECG shows an abnormality meeting one or more of the criteria in Protocol Attachment LYDM.3, the patient must be excluded from the study. Patients with other abnormalities may be included at the discretion of the investigator; however, the Lilly physician monitor or designee must be notified.
[6] Patients must have laboratory results, including serum chemistries, hematology, and urinalysis showing no significant abnormalities (significant would include laboratory deviations requiring acute medical intervention or further medical evaluation) and no clinical information that, in the judgment of a physician, should preclude a patient?s participation at study entry. A patient with a significant abnormal laboratory result may enter the study if, after appropriate medical evaluation, the result does not indicate a serious medical condition that in the investigator?s judgment would preclude participation. If there is any question about the appropriateness of participation or relevance of a particular finding, the Lilly physician monitoring the study should be consulted.
[7] Patients must be able to swallow capsules.
[8] Patients must be of normal intelligence as assessed by the investigator (that is, without a general impairment of intelligence and likely, in the investigator?s judgment, to achieve a score of ³70 on an IQ test). The administration of a formal IQ test is not an entry requirement for this study. Specific learning disabilities are not considered general impairments of intelligence.
[9] Patients and parents have been judged by the investigator to be reliable to keep appointments for clinic visits and all tests and examinations required by the protocol.
[10] Patients and parents must be able to communicate effectively with the investigator and site personnel. |
[1] Niños o adolescentes, de al menos 6 años de edad, que aún no hayan alcanzado los 16 años antes de la visita 1, en el momento en que se obtiene el consentimiento informado.
[2] Los pacientes deben cumplir los criterios diagnósticos de TDAH del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales en su 4ª edición revisada? (DSM-IV-TR?). A los efectos de este estudio, el diagnóstico del TDAH se confirmará en la primera visita, aplicando la escala K-SADS-PL. Asimismo, se exigirá que la puntuación ADHDRS-IV-Parent:Inv de los pacientes se sitúe, como mínimo, 1,5 desviaciones estándar por encima de la norma de edad para el subtipo diagnóstico en la 1ª y en la 2ª visitas. Asimismo, se requerirá una puntuación CGI-ADHD-S ?4 en la las visitas 1 y 2.
[3] Los pacientes deben tener un diagnóstico nuevo de TDAH. Diagnóstico nuevo de TDAH significa que un especialista (ya sea pediatra, psiquiatra infantil o neurólogo infantil) o un psicólogo infantil haya diagnosticado el TDAH (según el DSM?IV-TR o la clasificación estadística internacional de las enfermedades y de los problemas relacionados de salud [Organización Mundial de la Salud; 10ª revisión] [CIE 10]) durante los 3 meses previos a la visita 1.
[4] Los pacientes no deben haber tomado ningún tratamiento farmacológico antes de la visita 1. Se define por ausencia de tratamiento farmacológico el no haber tomado más de 2 días consecutivos cualquier dosis de estimulantes o más de 6 días consecutivos de cualquier tratamiento farmacológico para el TDAH a lo largo de la vida del paciente. Los pacientes no pueden haber tomado ninguna dosis de estimulantes más de un día o de cualquier tratamiento farmacológico del TDAH durante los 30 días anteriores a la visita 1.
[5] Los pacientes deben someterse a un electrocardiograma (ECG) en la visita 1, con resultados disponibles y revisados antes de dispensar la medicación en la visita 2. Si el ECG muestra una anomalía que cumple uno o más de los criterios del anexo al protocolo LYDM.3, se excluirá al paciente del estudio. Los pacientes con otras anomalías podrán ser incluidos, según la opinión del investigador; sin embargo, habrá que notificar el hecho al médico monitor de Lilly o a la persona designada.
[6] Los pacientes deben presentar datos de laboratorio, incluida la química sérica, la hematología y el análisis de orina, sin anomalías significativas (significativas comprende desviaciones de laboratorio que requieran una intervención médica inmediata o una evaluación médica adicional) y ausencia de datos clínicos que, a juicio de un médico, impedirían participar al paciente en el estudio. Un paciente con un resultado anómalo significativo de laboratorio puede incorporarse al estudio si, después de una evaluación médica adecuada, dicho resultado no revela, en opinión del investigador, ningún estado médico grave que impida la participación. Si se duda sobre la idoneidad de la participación o la relevancia de un determinado hallazgo, se consultará con el médico de Lilly que monitorice el estudio.
[7] El paciente debe ser capaz de tragar cápsulas.
[8] Los pacientes deben tener una inteligencia normal en opinión del investigador (es decir, sin un deterioro general de la inteligencia y probabilidad, en opinión del investigador, de obtener una puntuación ?70 en la prueba de CI). En este estudio no se exigirá, como requisito de selección, la aplicación de un test formal de CI. Las discapacidades específicas para el aprendizaje no se consideran alteraciones generales de la inteligencia.
[9] Los pacientes y sus padres deben ser fiables en opinión del investigador, para cumplir las citas concertadas para las visitas al centro y todas las pruebas y exámenes exigidos en el protocolo.
[10] Los pacientes y los padres deben ser capaces de comunicarse eficazmente con el investigador y el personal del centro. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[11] Patients with history of ADHD diagnosis longer than 3 months prior to Visit 1. Diagnosis of ADHD means that a specialist (including pediatrician, child psychiatrist, or child neurologist) or child psychologist has diagnosed ADHD (according DSM-IV-TR or ICD 10 criteria) and has registered it in medical records or verbally informed parents about this diagnosis.
[12] Patients who weigh less than 20 kg at study entry (Visit 1). If a patient?s weight changes after Visit 1 to a value outside of the stated range, the patient will still be eligible, and the weight should be rounded to the nearest value within the above range for dosing purposes.
[13] Patients who have a history of bipolar disorder (I or II), psychosis, or pervasive developmental disorder, or comorbid with any mood disorders. If the investigator believes that such a diagnosis has previously been made in error, he/she should contact the Lilly and discuss the case history with the Lilly physician responsible for the study prior to allowing the patient to enter the study
[14] Patients with a history of any seizure disorder (other than febrile seizures) or patients who are currently taking anticonvulsants for seizure control.
[15] Patients determined by the investigator to be at serious suicidal risk.
[16] Patients with a history of severe allergies to more than one class of medications or multiple adverse drug reactions.
[17] Patients with a history of alcohol or drug abuse within the past 3 months (excessive or compulsive use as judged by the investigator) or who are currently using alcohol, drugs of abuse, or any prescribed or over-the-counter medication in a manner that the investigator considers indicative of abuse.
[18] Patients with cardiovascular disease or other conditions that could be aggravated by an increased heart rate or increased blood pressure.
[19] Patients who have a medical condition that would increase sympathetic nervous system activity markedly (for example, catecholamine-secreting neural tumor) or who are taking a medication on a daily basis that has sympathomimetic activity. Such medications can be taken on an as-needed basis.
[20] Patients who in the investigator?s judgment are likely to need psychotropic medications apart from the drugs under study, including health-food supplements that in the investigator?s opinion have central nervous system activity (for example, St. John?s Wort, melatonin).
[21] Patients who at any time during the study are likely to begin a structured psychotherapy aimed at ADHD. Psychotherapy initiated at least 1 month prior to study participation is acceptable; however, after study participation has begun only supportive or educational therapy is permitted.
[22] Patients who have used a monoamine oxidase inhibitor (MAOI) during the 2 weeks (14 days) prior to Visit 2.
[23] Patients with history of glaucoma.
[24] Patients with hypertension.
[25] Female patients who are pregnant or who are breast-feeding. Sexually active females must use a medically acceptable method of contraception. For this study, medically acceptable means of contraception include barrier methods (condom or diaphragm combined with spermicidal agent) or oral contraception. The rhythm method (abstinence during predicted times of ovulation with unprotected intercourse at other times) or coitus interruptus prior to ejaculation by the male partner are not acceptable means of contraception for this study if used in the absence of medically acceptable means of contraception. Females of childbearing potential who are abstinent may enter the study, providing they agree that if they become sexually active they will use a medically acceptable method of contraception.
[26] Patients who have received treatment with a drug in the last 30 days that has not received regulatory approval for any indication at the time of study entry.
[27] Patients whose families anticipate a move outside the geographic range of the investigative site within 1 year of beginning Study Period II or who plan extended travel inconsistent with the recommended visit interval.
[28] Patients who are investigator-site personnel directly affiliated with the study or are immediate family of investigator-site personnel directly affiliated with the study. Immediate family is defined as a spouse, parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted.
[29] Patients who have participated in a prior study of atomoxetine. |
[11] Pacientes con antecedentes de diagnóstico de TDAH hecho más de 3 meses antes de la visita 1. El diagnóstico del TDAH lo deberá haber establecido un especialista (ya sea pediatra, psiquiatra infantil o neurólogo infantil) o un psicólogo infantil quien lo habrá registrado en el historial médico o habrá informado verbalmente a los padres.
[12] Pacientes con un peso inferior a 20 kg al comienzo del estudio. Si el peso de un paciente cambia después de la 1ª visita hasta un valor situado al margen del intervalo especificado, el paciente podrá seguir el estudio y el peso se redondeará hasta el valor más próximo dentro del intervalo anterior, a efectos de dosificación.
[13] Pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, psicosis o trastorno generalizado del desarrollo. Si el investigador considera que el diagnóstico anterior es equivocado, se pondrá en contacto con Lilly y comentará la historia clínica con el médico de Lilly responsable del estudio antes de permitir la incorporación del paciente al mismo.
[14] Pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos o tratamiento actual con anticonvulsivos para controlar las convulsiones.
[15] Pacientes con riesgo serio de suicidio, en opinión del investigador.
[16] Pacientes con antecedentes de alergias graves a más de un grupo de medicamentos o múltiples reacciones adversas a medicamentos.
[17] Pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o de drogas en el último trimestre o que consuman actualmente alcohol, drogas adictivas o cualquier medicación prescrita o publicitaria, de un modo que el investigador considere indicativo de abuso.
[18] Pacientes con enfermedades cardiovasculares u otros trastornos que puedan empeorar con la aceleración de la frecuencia cardiaca o el incremento de la presión arterial.
[19] Pacientes con trastorno médico que aumentara marcadamente la actividad del sistema nervioso simpático o administración diaria de medicación con actividad simpaticomimética. Estos medicamentos se tomarán sólo cuando sea necesario.
[20] Pacientes que, en opinión del investigador, precisen probablemente medicación psicotrópica, aparte de los fármacos del estudio, incluidos suplementos alimentarios dietéticos que, a juicio del investigador, posean una actividad sobre el sistema nervioso central
[21] Pacientes que probablemente puedan comenzar en algún momento del estudio, una psicoterapia estructurada dirigida al TDAH. La psicoterapia iniciada, al menos, un mes antes de la participación del estudio se considerará aceptable; sin embargo, sólo se permitirá la terapia de soporte o educativa tras la participación del sujeto en el estudio.
[22] Pacientes tratados con un inhibidor de la monoamino?oxidasa durante las 2 semanas previas a la visita 2.
[23] Pacientes con antecedentes de glaucoma.
[24] Pacientes con hipertensión.
[25] Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres con actividad sexual deben seguir un método anticonceptivo médicamente aceptable,. Para este estudio, métodos anticonceptivos médicamente aceptables incluyen sistemas de barrera o en la anticoncepción por vía oral. El método del ritmo o el coito interrumpido antes de la eyaculación de la pareja masculina no se admitirán como métodos anticonceptivos en este estudio, si no se usa además un sistema de anticoncepción médicamente aceptable. Las mujeres en edad fértil que sean abstinentes pueden incorporarse al estudio, siempre y cuando se comprometan a adoptar un método anticonceptivo médicamente aceptable en caso de tener relaciones sexuales.
[26] Pacientes que hayan recibido tratamiento en los 30 últimos días con un fármaco que no haya recibido la aprobación de las autoridades sanitarias para ninguna indicación en el momento de la inclusión en el estudio.
[27] Pacientes cuyas familias prevean una mudanza fuera de la región geográfica del centro de investigación durante el año siguiente al comienzo del período II del estudio o que planeen un viaje prolongado incompatible con el intervalo recomendado de visitas.
[28] Pacientes que estén directamente relacionados con el estudio, o que sean familia inmediata del mismo. La familia inmediata se define como el esposo o la esposa, los padres, los hijos o los hermanos, tanto naturales como adoptivos.
[29] Que hayan participado en un estudio previo con atomoxetina.
[30] Pacientes que a juicio del investigador, no sean idóneos en cualquier otro aspecto para participar en el estudio.
[31] Pacientes que sean empleados de Lilly. Los familiares inmediatos de los empleados de Lilly podrán participar en los ensayos clínicos patrocinados por la compañía pero no dentro de las instalaciones de Lilly. La familia inmediata se define como el esposo o la esposa, los padres, los hijos o los hermanos, tanto naturales como adoptivos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective of study B4Z-XM-LYDM (LYDM) is to test the hypothesis that efficacy is superior in atomoxetine-treated patients compared to those on placebo, as assessed by ADHDRS?IV?Parent:Inv total score after 12 weeks of treatment among newly diagnosed cases of ADHD outpatients. Efficacy will be measured by comparing the differences in change in ADHDRS?IV?Parent:Inv total score in atomoxetine patients compared with placebo patients at 12 weeks. |
| El objetivo principal del estudio B4Z-XM-LYDM (LYDM) es verificar la hipótesis de que la eficacia del tratamiento con atomoxetina es mayor que la del placebo, a juzgar por la puntuación total ADHDRS?IV?Parent:Inv a las 12 semanas del tratamiento de pacientes ambulatorios recién diagnosticados de TDAH. La eficacia se medirá comparando las diferencias a las 12 semanas en el cambio entre la puntuación total ADHDRS?IV?Parent:Inv alcanzada por los pacientes tratados con atomoxetina y los tratados con placebo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
6.1.2. Secondary Efficacy Measures
In addition to the ADHDRS-IV-Parent:Inv subscales and symptom counts, efficacy will
also be evaluated through the following secondary measures.
6.1.2.1. Clinical Global Impressions? Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder?Severity (CGI-ADHD-S)
6.1.2.3. Conners? Parent Rating Scale-Revised: Short Form (CPRS-R:S) |
Además de las subescalas y recuento de los síntomas ADHDRS-IV-Parent:Inv, la eficacia se examinará igualmente a través de estas medidas secundarias.
6.1.2.1. Impresión clínica general de la gravedad del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (CGI-ADHD-S)
6.1.2.2. Formulado abreviado de la escala revisada de evaluación parental de Conner (CPRS R:S) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Visit |
| Ultima visita de paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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