Clinical Trial Results:
A prospective, randomized, active controlled, parallel group, multi-center trial to assess the efficacy and safety of mycophenolate mofetil (MMF) in inducing response and maintaining remission in subjects with lupus nephritis.
The study was divided into two phases, the induction phase and the maintenance phase designed to compare MMF with azathioprine over a maximum 3 year period. Here only results for the induction phase are described.
Summary
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EudraCT number |
2004-004917-41 |
Trial protocol |
DE GB HU CZ ES BE PT AT IT |
Global end of trial date |
16 Mar 2007
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Feb 2017
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First version publication date |
26 Feb 2017
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Other versions |
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Summary report(s) |
WX17801_Vifor Pharma |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
WX17801
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Aspreva Pharmaceuticals Corporation
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Sponsor organisation address |
1203-4464, Markham Street, Victoria, Canada, V8Z 7X8
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Public contact |
Udo-Michael Göhring , Aspreva Pharmaceuticals Corporation, udo-michael.goehring@viforpharma.com
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Scientific contact |
Udo-Michael Göhring , Aspreva Pharmaceuticals Corporation, udo-michael.goehring@viforpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 May 2008
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
16 Mar 2007
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Mar 2007
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Objective for Induction: To assess the efficacy of MMF compared to intravenous cyclophosphamide (IVC) in inducing response in subjects with lupus nephritis (LN).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki and its amendments, or with local laws and regulations if these afforded greater protection to the individual. Additionally, the study was performed according to the principles of Good Clinical Practice (GCP). The protocol and all accompanying material provided to the subject (eg, subject information and informed consent forms) as well as any advertising or compensation given to the subjects were submitted by the investigators to an Independent Ethics Committee (IEC) or Institutional Review Board (IRB). Approval from the committee was obtained before starting the study.
In addition, a blinded Clinical Endpoints Committee (CEC) was formed comprising two physicians with proven expertise in LN and a biostatistician experienced in the conduct and data handling of large clinical trials. The CEC adjudicated the primary endpoint in the induction phase (response) for all enrolled subjects. The CEC had the responsibility for ensuring that defined clinical endpoints were substantiated by the evidence. The CEC’s role included identifying protocol violations and adjudicating the appropriateness of withdrawals.
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Background therapy |
All subjects received concomitant corticosteroid therapy consisting of oral prednisolone (or equivalent) starting at 0.75-1.0 mg/kg/day (maximum 60 mg/day). Prednisolone was tapered according to the following schedule: • Decreased by 10 mg/day every two weeks to 40 mg/day, followed by • Decreased by 5 mg/day every two weeks to 10 mg/day Reductions below 10 mg/day were allowed after four weeks of stable response. Subjects with lack of response were allowed one 4-week interval without dose reduction or one dose escalation to the previous dose for two weeks, at any time up to Week 24. Lack of response was defined as no or minimal change per investigator judgment over three months or deterioration not meeting the criteria for withdrawal. | ||
Evidence for comparator |
The active comparator during the induction phase was IVC plus corticosteroid. In the National Institutes of Health (NIH) series of trials, IVC was shown to be more effective than corticosteroid alone in preventing end stage renal disease and death. In a meta analysis, cyclophosphamide plus steroids reduced the risk of doubling of serum creatinine compared to steroids alone. In these studies, IVC was administered as six, monthly infusions, with an initial dose of 0.5 g/m2, and subsequent infusions of 0.5 to 1.0 g/m2, with a target dose 1.0 g/m2. By consensus of the Steering Committee of the study and investigators, IVC was administered according to a modified NIH regimen, which differed from the NIH regimen in that the initial infusion dose was 0.75 g/m2. IVC and MMF were given with concomitant corticosteroids. | ||
Actual start date of recruitment |
13 Jul 2005
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 52
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 94
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Costa Rica: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 74
|
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Worldwide total number of subjects |
370
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EEA total number of subjects |
61
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
24
|
||
Adults (18-64 years) |
345
|
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From 65 to 84 years |
1
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted with an enrollment target of 358 subjects at 100 sites across the world. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
At the Baseline visit prior to the induction phase, subjects were randomly assigned to a treatment group. The randomization was stratified according to key prognostic factors (race, biopsy class). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Induction phase (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Blinding a study of this type was not practical for ethical and operational reasons. In order to reduce the risk of bladder toxicity and dehydration, subjects treated with IVC must be hydrated adequately before, during, and immediately after each infusion, including intravenous saline infusions prior to dosing and at least four liters of oral fluids for 24 h after dosing. Administration of this volume of fluid represented an unnecessary risk to subjects with renal dysfunction treated with MMF.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Mycophenolate mofetil (MMF) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Dosing of MMF started at 500 mg twice daily (BID) for the first week, increasing to 1 g BID for the second week and 1.5 g BID for the third and subsequent weeks. Subjects took 500 mg tablets BID (morning and evening), before meals with a glass of water. If a dose was missed, the subject took the next correct dose rather than “doubling up” at the next dosing time point. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Mycophenolate mofetil (MMF)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
CellCept
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1.5 g orally BID plus corticosteroid for 24 weeks.
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Arm title
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Intravenous cyclophosphamide (IVC) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
IVC doses were administered every four weeks (monthly) to a total of six infusions. Dosing was started at 0.75 g/m2 of body surface area (BSA) for the first month, with subsequent doses at 0.5-1.0 g/m2. The target dose was 1.0 g/m2, but doses were titrated by 0.25 g/m2 increments to maintain nadir leukocyte count between 2500-4000/mm3. A 25% reduction for age greater than 60 years and a 25% reduction for serum creatinine >300 μmol/L (3.4 mg/dL) was allowed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Intravenous cyclophosphamide (IVC)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Endoxan
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
0.5 to 1.0 g/m2 BSA. Monthly infusions plus corticosteroid for 24 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Mycophenolate mofetil (MMF)
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Reporting group description |
Dosing of MMF started at 500 mg twice daily (BID) for the first week, increasing to 1 g BID for the second week and 1.5 g BID for the third and subsequent weeks. Subjects took 500 mg tablets BID (morning and evening), before meals with a glass of water. If a dose was missed, the subject took the next correct dose rather than “doubling up” at the next dosing time point. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Intravenous cyclophosphamide (IVC)
|
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Reporting group description |
IVC doses were administered every four weeks (monthly) to a total of six infusions. Dosing was started at 0.75 g/m2 of body surface area (BSA) for the first month, with subsequent doses at 0.5-1.0 g/m2. The target dose was 1.0 g/m2, but doses were titrated by 0.25 g/m2 increments to maintain nadir leukocyte count between 2500-4000/mm3. A 25% reduction for age greater than 60 years and a 25% reduction for serum creatinine >300 μmol/L (3.4 mg/dL) was allowed. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Mycophenolate mofetil (MMF)
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Reporting group description |
Dosing of MMF started at 500 mg twice daily (BID) for the first week, increasing to 1 g BID for the second week and 1.5 g BID for the third and subsequent weeks. Subjects took 500 mg tablets BID (morning and evening), before meals with a glass of water. If a dose was missed, the subject took the next correct dose rather than “doubling up” at the next dosing time point. | ||
Reporting group title |
Intravenous cyclophosphamide (IVC)
|
||
Reporting group description |
IVC doses were administered every four weeks (monthly) to a total of six infusions. Dosing was started at 0.75 g/m2 of body surface area (BSA) for the first month, with subsequent doses at 0.5-1.0 g/m2. The target dose was 1.0 g/m2, but doses were titrated by 0.25 g/m2 increments to maintain nadir leukocyte count between 2500-4000/mm3. A 25% reduction for age greater than 60 years and a 25% reduction for serum creatinine >300 μmol/L (3.4 mg/dL) was allowed. | ||
Subject analysis set title |
Asia - MMF
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in MMF group from Asia region.
|
||
Subject analysis set title |
Asia - IVC
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in IVC group from Asia region.
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Subject analysis set title |
Latin America - MMF
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in MMF group from Latin America region.
|
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Subject analysis set title |
Latin America - IVC
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in IVC group from Latin America region.
|
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Subject analysis set title |
US/Canada - MMF
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in MMF group from US/Canada region.
|
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Subject analysis set title |
US/Canada -IVC
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in IVC group from US/Canada region.
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Subject analysis set title |
Rest of World - MMF
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in MMF group from Rest of World region.
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Subject analysis set title |
Rest of World - IVC
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects included in IVC group from Rest of World region.
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number (percentage) of subjects showing treatment response at 24 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Treatment response was defined as follows:
a) Decrease in proteinuria, defined as a decrease in the urine protein to creatinine ratio to <3 in subjects with baseline nephrotic range proteinuria (≥3 urine protein to creatinine ratio) or a decrease in the urine protein to creatinine ratio by ≥50% in subjects with subnephrotic proteinuria (<3 urine protein to creatinine ratio at Baseline). Urine protein to creatinine ratios were derived from the 24 hour urine collection.
b) Stabilization of serum creatinine (ie, at Week 24 serum creatinine level ±25% of baseline), or improvement.
The results are described for the intent-to-treat (ITT) population consisting of all subjects who were randomized to the study and had at least one post-Baseline efficacy assessment (the subject was assessed for response by the CEC).
The primary efficacy objective of demonstrating that MMF was statistically significantly superior to IVC was not met because of multifactorial reasons.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to 24 weeks.
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|
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Statistical analysis title |
Comparison between treatment groups | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OR = (Odds of response in MMF)/(Odds of response in IVC).
OR >1.0 indicated that MMF was associated with a higher response rate than IVC.
p-value for between-group comparison of MMF versus IVC was based on logistic regression.
The primary analysis (logistic regression) had a significant interaction between treatment and region that showed that the differences in response between the MMF and IVC groups depended on the region of the world.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Intravenous cyclophosphamide (IVC) v Mycophenolate mofetil (MMF)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
370
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.478 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds response MMF/Odds response IVC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison between treatment groups - Asia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OR = (Odds of response in MMF)/(Odds of response in IVC).
OR >1.0 indicated that MMF was associated with a higher response rate than IVC.
p-value for between-group comparison of MMF versus IVC was based on logistic regression.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Asia - MMF v Asia - IVC
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
117
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.176 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds response MMF/Odds response IVC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison between treatment groups -Latin America | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OR = (Odds of response in MMF)/(Odds of response in IVC).
OR >1.0 indicated that MMF was associated with a higher response rate than IVC.
p-value for between-group comparison of MMF versus IVC was based on logistic regression.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Latin America - MMF v Latin America - IVC
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
106
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds response MMF/Odds response IVC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3.4
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
7.7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison between treatment groups - US/Canada | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OR = (Odds of response in MMF)/(Odds of response in IVC).
OR >1.0 indicated that MMF was associated with a higher response rate than IVC.
p-value for between-group comparison of MMF versus IVC was based on logistic regression.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
US/Canada - MMF v US/Canada -IVC
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
75
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.363 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds response MMF/Odds response IVC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.5
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison between treatment groups -Rest of World | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
OR = (Odds of response in MMF)/(Odds of response in IVC).
OR >1.0 indicated that MMF was associated with a higher response rate than IVC.
p-value for between-group comparison of MMF versus IVC was based on logistic regression.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Rest of World - MMF v Rest of World - IVC
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
72
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.256 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds response MMF/Odds response IVC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.5 |
|
|||||||||||||
End point title |
Complete remission as defined by return to normal serum creatinine, proteinuria ≤500 mg/24 hours, and an inactive urinary sediment | ||||||||||||
End point description |
Number (%) of subjects achieving complete remission. Complete remission was defined as return to normal serum creatinine, proteinuria ≤500 mg/24 hours and an inactive urinary sediment (absence of red blood cells, white blood cells or cellular or granular casts) after 24 weeks. Subjects who did not show complete remission at Week 24 or who had insufficient information (including missing values) were considered as not achieving complete remission.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to Week 24.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Complete remission for serum creatinine | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Complete remission was defined by return to normal serum creatinine.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Mycophenolate mofetil (MMF) v Intravenous cyclophosphamide (IVC)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
370
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
2.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-6.7 | ||||||||||||
upper limit |
12.1 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Complete remission for urine protein | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Complete remission was defined by return to proteinuria ≤500 mg/24 hours.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Mycophenolate mofetil (MMF) v Intravenous cyclophosphamide (IVC)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
370
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-3.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-12.1 | ||||||||||||
upper limit |
5.6 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Complete remission for urine microscopy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Complete remission was defined by return to inactive urinary sediment (absence of red blood cells,
white blood cells or cellular or granular casts) after 24 weeks.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Mycophenolate mofetil (MMF) v Intravenous cyclophosphamide (IVC)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
370
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
7.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.5 | ||||||||||||
upper limit |
16.6 |
|
|||||||||||||
End point title |
Proportion of subjects meeting complete remission criteria in at least one of the individual parameters (serum creatinine, urine protein, urine microscopy) | ||||||||||||
End point description |
At least one complete remission criteria was defined as a subject who met any one of the three criteria : return to normal serum creatinine, return to proteinuria ≤500 mg/24 hours or return to inactive urinary sediment after 24 weeks.
Subjects who did not meet meet at least one criteria for complete remission at Week 24, or who withdrew earlier than Week 24 or who did not have sufficient information (including missing values) were considered as “No”.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline to Week 24.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Comparison between groups at Week 24 | ||||||||||||
Comparison groups |
Mycophenolate mofetil (MMF) v Intravenous cyclophosphamide (IVC)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
370
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.5
|
||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
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2-sided
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lower limit |
-8.2 | ||||||||||||
upper limit |
9.3 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events (AEs) were monitored from the time of informed consent throughout the course of the study, at every visit (including screening). A follow-up phone call was made 2 weeks after the last study visit (last dosing of study medication).
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Adverse event reporting additional description |
The Safety population (364 subjects) was considered for AEs. It comprised all subjects who were randomized, received at least one dose of study medication during the 24 week induction phase of the study, and had at least one post-Baseline safety assessment during this phase.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
9.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Mycophenolate mofetil (MMF)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Intravenous cyclophosphamide (IVC)
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Jan 2005 |
PROTOCOL AMENDMENT 1
• Added statistical analysis of efficacy and safety of induction phase.•Reorganized sections on analysis of maintenance phase
• Removed secondary analysis of response in induction
• Replaced randomization by minimization algorithm with randomization by stratification
• Clarified number of subjects required for induction phase
• Added description of Steering Committee, Clinical Endpoints CEC, and Publications Committee
• Added sparse sampling population pharmacokinetics analysis
• Clarified preparation of IV cyclophosphamide
• Clarified calculation of azathioprine dosing
• Rationalized and clarified allowed and prohibited medications
• Clarified instructions on contraception
• Clarified criteria for use of IV prednisone
• Amended Screening Visit -7 days to -1 days prior to Baseline to -10 days to -1 day prior to Baseline
• Clarified Visit 9 (end of induction phase) requirements
• Clarified requirements for hematology laboratory monitoring per label requirements for induction and maintenance phases
• Added hormone tests
• Corrected overlap of requirements for urinary protein
• Amended reference to registry study
• Amended number and location of centers from 50 to 100 worldwide
• Added rationale for including patients with Class V lupus nephritis
• Revised schedule of assessments for usability and to reflect protocol revisions
• Clarified instructions for reporting of serious adverse events
• Replaced lower case Roman numeral page numbers in synopsis with continuous numeric page numbers
• Renumbered references
• Amended clinical phase of study from Phase III /IV to Phase III
• Changed Project Leader and Project Statistician
• Correction of minor typographic errors |
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26 Apr 2005 |
PROTOCOL AMENDMENT 2
• Study title and overall study objectives were updated
• Duration of induction phase treatment has been fixed at 24 weeks for all patients
• The description of the primary efficacy analysis for the end of induction phase was clarified
• Maintenance phase will continue until sufficient subjects have experienced treatment failure to maintain the power of the study, or until the last subject has been followed for 36 months, whichever is earlier
• Treatment with pulse IV corticosteroids, plasmapheresis, or intravenous immunoglobulin, formerly permitted within the protocol, is now prohibited
• Requirement for discussions with medical monitor were clarified
• Required follow-up of subjects withdrawn was added
• Inclusion and exclusion criteria were clarified.
• Text was added regarding dosing of subjects aged 12-18 years
• Low dose aspirin is added as an allowed medication
• Serum pregnancy test must be completed within 7 days of Baseline
• Description of pharmacokinetic sampling and analysis was expanded
• Frequency of the SELENA-SLEDAI was reduced to 3-month intervals
• Frequency of some laboratory tests were reduced
• ECGs will be determined at Baseline, end of induction/beginning of maintenance, and end of maintenance
• GFR will be determined at screening and all visits for which a 24-hour urine will be collected
• Conversion of value for serum creatinine >300 umol/l was corrected in suggested dose adjustments for IVC dosing in renal insufficiency
• Determination of urine protein:creatinine ratio was clarified
• Urinalysis and urine microscopy were added to Schedule of Assessments
• Schedule of CBCs was amended during the induction phase to create a consensus schedule fulfilling monitoring requirements for both study treatments, so that timing of CBCs would not reveal treatment assignments to blinded reviewers
• Instructions for preparation of IV cyclophosphamide were clarified
• Justification for sample size |
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30 Jun 2005 |
PROTOCOL AMENDMENT 3
• Amended sample size and statistical analysis according to FDA Special Protocol Assessment requirement that primary efficacy analysis be for superiority rather than non-inferiority
• Amended long title to reflect induction phase being unblinded
• Clarified definition of treatment response (primary endpoint of induction phase and required for entry into maintenance)
• Clarified IVC dosing, number of doses, target dose, and adjustment of doses
• Clarified that secondary efficacy endpoints during the induction phase would be analysed descriptively
• Corrected footnote in Table of Assessments for induction regarding frequency of pregnancy tests
• Amended reference to BILAG from 'organ' to ‘system’ in secondary endpoints
• Corrected glossary of abbreviations
• Corrected typographic error in Appendix 3
• Corrected arithmetic error in conversion of serum creatinine units |
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23 Aug 2006 |
PROTOCOL AMENDMENT 4
• A full pharmacokinetic (PK) profiling for a subset of subjects was added. |
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22 Feb 2007 |
PROTOCOL AMENDMENT 5
• Temporary dose stoppage of IVC was allowed for no more than 7 days in total.
• Urine protein to creatinine ratio was clarified to specify that the ratio was derived from the 24 hour urine protein and creatinine measurements.
• Hierarchical testing for the key secondary endpoints in the induction phase was included in the statistical analysis following feedback from the FDA.
• The interpretation of what constitutes high dose phenobarbital was clarified to reflect that it was the judgment of the investigators.
• The Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) flare instrument was removed and the procedure for calculating the total for the SLEDAI was corrected. The flare instrument that was part of the Safety of Exogenous Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA)-SLEDAI scale, which appeared in Appendix 7 of the protocol but was not used for the study, was deleted due to the potential for confusion with study flare definitions.
• The visit window at the beginning of induction was increased. Due to practical difficulties regarding the availability of laboratory results required for randomization, the window for the beginning of the induction visit (Visit 2) was increased from 10 to 14 days from Screening and the end of induction (Visit 9) was increased from 7 to 10 days.
• The BILAG worksheet in Appendix 5 of the protocol was updated to conform to the latest version that was used in the clinical study. |
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16 Mar 2007 |
PROTOCOL AMENDMENT 6
Protocol Amendment 6, dated April 12, 2007 was approved by the IECs/IRBs before implementation. Last subject, last visit on March 16, 2007 was completed but the database had not been locked prior to implementation of this amendment.
• The primary analysis for the induction phase of protocol was changed from a Fisher’s Exact Test comparing the proportion of responders in the two treatment groups, to a logistic regression comparing the proportion of responders in the two treatment groups. The rationale for this change in statistical test was that the logistic regression included the covariates race (Caucasian/Asian/Other), and World Health Organization (WHO) LN Class (V only, others) (the stratification variables used for the randomization), and geographical region (US/Canada, Latin America, Asia and Rest of the World). Analysis with these covariates is common in LN trials and provided a more meaningful analysis of the response to treatment than the Fisher’s Exact Test. Fisher’s Exact Test is used primarily when the expected number of subjects in a treatment by response cell is less than five, which was unlikely to be the case in this study.
• Partial remission was one of the secondary efficacy parameters for efficacy assessments at the end of the induction phase. This parameter of partial remission was removed from the protocol, since it was felt that the primary endpoint of response was more clinically meaningful and more robust.
• For the purpose of clarification, the complete remission criteria were amended to “proportion of subjects meeting remission criteria for each individual parameter AND proportion of subjects meeting at least one criterion for complete remission”. The secondary efficacy parameter was changed from the “number of” subjects to the “proportion of” subjects.
• Clarification of the hierarchical testing of the secondary efficacy variables in the induction phase was added to the synopsis. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |