Clinical Trial Results:
Phase II Study of the Tolerability and Efficacy of the Histone Deacetylase Inhibitor Sodium Valproate given in Conjunction with 5-azacytidine and ATRA (all trans retinoic acid ) in Patients with Acute Myeloid Leukaemia.
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2005-000550-75 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
19 Mar 2014
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Feb 2020
|
First version publication date |
27 Feb 2020
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
RG_05-004
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
ISRCTN68418952 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
University of Birmingham
|
||
Sponsor organisation address |
Vincent Dr., Birmingham, United Kingdom, B15 2TT
|
||
Public contact |
Shamyla Siddique, The University of Birmingham
, Cancer Research UK Clinical Trials Unit, Vincent Drive, Birmingham, B15 2TT, +44 1213714396, s.siddique@bham.ac.uk
|
||
Scientific contact |
Shamyla Siddique, The University of Birmingham
, Cancer Research UK Clinical Trials Unit, Vincent Drive, Birmingham, B15 2TT, +44 1213714396, s.siddique@bham.ac.uk
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
23 Apr 2014
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
19 Mar 2014
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To assess the tolerability of four drugs sodium valproate, 5-azacitidine, theophylline and ATRA when administered in combination
|
||
Protection of trial subjects |
The study protocol stipulated a strict entry criteria to ensure it was safe for patients to enrol onto the trial and receive therapy. The trial involved more visits to hospital than would usually be required and also extra blood
tests to be performed than in standard clinical care. All patients will benefit from close monitoring during the
trial period. As with all medications, treatment with the trial therapy had potential side effects of which all trial
staff and patients are fully informed. Close monitoring during the treatment period allowed prevention,
detection and treatment of these side effects.
|
||
Background therapy |
The only treatment provided on the study was the trial therapy (single arm trial). | ||
Evidence for comparator |
N/A | ||
Actual start date of recruitment |
22 Jun 2006
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 91
|
||
Worldwide total number of subjects |
91
|
||
EEA total number of subjects |
91
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
39
|
||
From 65 to 84 years |
52
|
||
85 years and over |
0
|
||
|
|||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
|||||||||||||||||||
Recruitment details |
Trial open to recruitment: 22-Jun-2006. First patient registered 10-Jul-2006. Last patient registered 05-Jan-2012 | ||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
|||||||||||||||||||
Screening details |
N/A: No screening assessments involved. Please refer to protocol for the eligibility criteria | ||||||||||||||||||
|
Pre-assignment period milestones
|
|||||||||||||||||||
Number of subjects started |
91 | ||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
79 | ||||||||||||||||||
|
Pre-assignment subject non-completion reasons
|
|||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Ineligible: 12 | ||||||||||||||||||
|
Period 1
|
|||||||||||||||||||
Period 1 title |
Period 1 (overall period)
|
||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
N/A
|
||||||||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Phase II overall period | ||||||||||||||||||
Arm description |
Experimental arm | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sodium valproate
|
||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Sodium valproate was administered using the regime of 200mg three times a day for 4 days, increasing to 500mg twice a day for the next 4 days and escalating to 3000mg daily or the maximal tolerated dose by increments of 500 mg every four days.
|
||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
All-trans-retinoic acid
|
||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
ATRA was administered daily at a dose of 45 mg/m2 daily in 2 divided doses separated by more than 8 hours.
|
||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Theophylline
|
||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Theophylline was administered daily at a dose of 175mg.
|
||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Azacitidine
|
||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection/skin-prick test
|
||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Azacitidine was administered subcutaneously at a daily dose of 75/mg2 on the first 7 working days of each cycle (i.e., Mon-Fri administration, Sat-Sun rest days, Mon-Tues administration). Each cycle was every 28 days. Patients received therapy for up to 6 cycles. If they were responding to therapy, treatment was continued.
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Some of the subjects enrolled to the pre-enrollment period did not reach the baseline period. |
|||||||||||||||||||
|
|||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Phase II overall period
|
||
Reporting group description |
Experimental arm | ||
|
|||||||||||
End point title |
Assessment of safety of the four drugs, sodium valproate, 5-azacitidine, theophylline and ATRA when administered in combination [1] | ||||||||||
End point description |
Discontinuation of trial medication because of treatment-related toxicities
|
||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||
End point timeframe |
From start of treatment until end of treatment schedule, or patient discontinued treatment.
|
||||||||||
| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The protocol states that data will be presented in a descriptive fashion |
|||||||||||
|
|||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
|
|||||||||||||||
End point title |
Haematological response [2] | ||||||||||||||
End point description |
Response was assessed using the Cheson Criteria (Appendix 6, 7, 8). This will include evidence of a sustained improvement in neutrophil and platelet count, reduction in peripheral blood and bone marrow blast numbers and reduction in platelet and red cell transfusion requirements (where assessable).
CR = Complete remission
CRi = Complete resmission with incomplete blood count recovery
PR = Partial remission
|
||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||
End point timeframe |
Response was assessed by weekly peripheral blood counts for the first cycle and twice monthly or as clinically indicated thereafter, and bone marrow assessment prior to treatment and at the end of cycles 1, 2, 3 and 6 of treatment
|
||||||||||||||
| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The protocol states that data will be presented in a descriptive fashion |
|||||||||||||||
|
|||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were reported from the start of study drug treatment until 28 days after the last dose or until the start of other anti-cancer therapy – whichever occurs first.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
3.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase II overall period
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Experimental arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
14 Aug 2006 |
Amendment of the study title to include the word theophylline to read 'Phase II Study of the Tolerability and Efficacy of the Histone Deacetylase Inhibitor Sodium Valproate given in Conjunction with 5-azacitidine, Theophylline and ATRA (all trans retinoic acid) in patients with Acute Myeloid Leukaemia and High Risk Myelodysplasia.'
Addition of John Radcliffe Hospital Oxford as a Participating Centre. The Principal Investigator at Leicester Royal Infirmary has changed from that who was on the original COREC application.
The correct version of the patient information sheet has been referenced in the consent form. Minor inconsistencies in the both the protocol and patient information sheet have been corrected.
|
||
11 Jan 2007 |
The number of patients treated in the study has been increased from 20 to 40 patients. The number of cycles of treatment has also been increased to 6 cycles from 3 cycles. The schedule of events has been amended accordingly and typographical errors to the protocol have been amended. The main changes are a) bone marrow assessments will be performed at screening, at the end of cycle 1, 2, 3 and 6 (5 assessments in total) instead of the 4 assessments done monthly on the current schedule, b) full blood counts are currently done weekly over the 3 cycles of treatment. Following the amendment, we will request a full blood count weekly for the first month and fortnightly thereafter. |
||
21 Mar 2007 |
The first cohort of patients on the trial have received azacitidine at 50mg/m2. The next cohort of patients are to receive 75mg/m2 as per protocol. We are requesting that the first cohort of patients treated on the lower dose of azacitidine are allowed to increase their dose in subsequent cycles to 75mg/m2 at the Chief Investigators discretion. This dose of azacitidine has been documented as safe and therapeutic in published studies. |
||
07 Jan 2009 |
Extension to recruitment to recruit an additional 30 patients to the study. The treatment schedule has been amended with the aim of optimising the clinical impact of the IMPs. |
||
18 Feb 2009 |
Addition of a patient diary that may help patients to record the dose they have been prescribed. Completion of the patient diary is entirely voluntary. |
||
14 Oct 2009 |
Study protocol has been amended to clarify when bone marrow assessments are to be done and where they are to be sent, inclusion criteria has been amended.
The end of cycle 2 bone marrow assessment will no longer be done and screening bone marrow may be taken within 14 days of starting the trial treatment. Bone marrow samples will now be forwarded to Oxford for analysis and the protocol has clarified the time points at which bone marrow assessments should be done after the initial 6 cycles of treatment. The protocol has also been amended to define reportable SAEs and the patient information sheet has been amended to inform patients that the consent form will be returned to the Sponsor for external monitoring of the consent process. |
||
20 Sep 2010 |
The trial was extended to recruit an additional 10 patients in order to understand more clearly response rates in patients who have relapsed after allogeneic stem cell transplantation. It has also been clarified in the main patient information sheet where patient samples will be sent. The two consent forms have been combined into one form. |
||
22 Aug 2011 |
The storage conditions for 5-Azacitidine (IMP) have changed and the label and protocol have been amended to reflect this.
The protocol has also been amended to clarify the definitions of reportable expected serious adverse reactions.
In addition, it has been clarified that bone marrow samples may also be sent to the School of Cancer Sciences, Birmingham for evaluation of epigenetic changes in the patients treated with combined therapy. This has also been clarified in the Patient Information Sheet.
|
||
11 Jan 2012 |
The 5-Azacitidine used in the above named trial is provided by Ben Venue Laboratories and Celgene Ltd are due to supply clinical trial materials from an alternative manufacturer (Baxter Oncology GmbH, Germany). QP release will still be carried out by Catalent UK Packaging Limited. Almac Clinical Services will also perform QP release for the purpose of this study. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
|||
| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23223186 |
|||
