| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma |
| Trattamento del carcinoma epatocellulare non resecabile |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Dose-escalation portion (tolerability part of the study): `Determination of the maximum tolerated dose (MTD) and dose limiting toxicities (DLT) of nemorubicin administered in combination with cisplatin by IHA to patients with HCC confined to the liver; `Characterization of the qualitative and quantitative toxicity and reversibility of toxicity of the combination administered in this fashion; `Recommendation of a suitable dose of nemorubicin and cisplatin to be administered in combination for Phase II investigations. Phase II (efficacy evaluation): `Evaluation of the antitumor efficacy of the combination in terms of response rate (RR, ie the proportion of patients with confirmed objective tumor response [CR or PR] or tumor downstaging allowing tumor lesion ablation by surgery or other ablative techniques relative to the number of evaluable patients). |
| Fase di Identificazione della Dose (parte dello studio relativo alla tollerabilita): `Determinare la dose massima tollerata (MTD) e le tossicita` dose limitanti (DLT) di nemorubicina somministrata in associazione a cisplatino, `Determinare la tossicita` qualitativa e quantitativa e la reversibilita` della tossicita` della combinazione nemorubicina + cisplatino, somministrata per via IHA `Raccomandare una dose della combinazione nemorubicina + cisplatino adatta per indagini di Fase II. Fase II (valutazione dell`efficacia): `valutare 1`efficacia antitumorale dell`associazione in termini di percentuale di risposta (RR), cioe` la percentuale di pazienti con risposta tumorale obiettiva confermata (CR o PR) o`downstaging` (cioe, riduzione che permetta l`asportazione della lesione tumorale precedentemente non resecabile tramite trattamento chirurgico o altre tecniche ablative) relativamente al numero di pazienti valutabili per 1`efficacia antitumorale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Both dose-escalation and Phase II parts of the study: `Evaluation of tumor response characteristics (including duration of response, time to progression [TTP], and changes in alpha-fetoprotein [AFP] tumor marker levels). Since systemic exposure with IHA therapy is lower than by systemic administration, complementary exploratory investigation of tumor response characteristics in the liver will be performed. `Evaluation of overall survival; `Evaluation of safety of repeated administrations of the combo nemorubicin + cisplatin; `Evaluation of the pharmacokinetic profile of nemorubicin and cisplatin, when the two drugs are given in combination; |
| Obiettivi Secondari (validi sia per la fase di identificazione della dose che per la fase II dello studio): `Valutazione delle caratteristiche di risposta del tumore,che includono la durata della risposta,il tempo alla progressione del tumore (TTP),e le modifiche nei livelli del marker tumorale alfa-fetoproteina (AFP).`Valutazione della sopravvivenza globale.`Valutazione della tollerabilita di somministrazioni ripetute della combinazione nemorubicina+ cisplatino.`Valutazione del profilo farmacocinetico di nemorubicina + cisplatino,durante il primo ciclo,nella fase dello studio relativa all`identificazione della dose.In aggiunta,un campionamento ridotto sara` eseguito sugli stessi pazienti durante il secondo ciclo di trattamento per valutare 1`esistenza o meno di un possibile accumulo dei farmaci. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Presence of unresectable, microscopically confirmed HCC, not amenable to any ablation, either newly diagnosed or relapsing after prior surgery, or other prior ablative techniques, or other prior anticancer therapy for HCC, provided that the lesion(s) present at study entry are vascularized through hepatic artery. If biopsy is contraindicated, computerized tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) evidence of hepatic tumor and an AFP level of >/=400 ng/mL will be accepted as evidence of HCC. Intermediate risk populations: Tumor staging CLIP 0-1, bilirubin </=1.5 x UNL, no portal vein thrombosis, Child A or B. Advanced risk population: Tumor staging CLIP 2, bilirubin </= 2.5 mg/dL, portal vein thrombosis admitted, Child A or B 3. Prior systemic or locoregional anticancer therapy for HCC is allowed, provided that a minimum of 6 weeks have elapsed between the end of prior therapy for HCC and the entry into the study. 4. At least one bidimensionally measurable disease that is >/= 2 cm in at least 1 diameter with conventional CT scan or MRI or >/= 1 cm in at least 1 diameter with spiral CT scan. (For Phase II only) 5. Resolution of all acute toxic effects of any prior surgical procedure or other ablative techniques to NCI CTC Grade </= 1. 6. Age >/= 18 yrs of age and </= 75 yrs of age. 7. Intermediate risk population: ECOG performance status of 0 or 1. Advanced risk population: ECOG performance status of 1 or 2. 8. Life expectancy of at least 12 weeks. 9. Required laboratory data at study entry as specified 10. Signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legally acceptable representative or witness in case of oral consent) has been informed of all pertinent aspects of the trial and he/she is able to comply with the treatment plan, scheduled clinic visits, laboratory tests, oncologic tests, and other study procedures. |
| 1. Presenza di carcinoma epatocellulare (HCC) confermato microscopicamente, non resecabile, non suscettibile di trattamenti ablativi, o alla prima diagnosi o recidivante dopo precedente trattamento chirurgico od altre precedenti tecniche ablative od altri precedenti trattamenti antitumorali specifici per HCC, a patto che la/le lesione/i presenti all`entrata in studio sia/siano vascolarizzata/e attraverso 1`arteria epatica. Se la biopsia e` controindicata, l`evidenza del tumore epatico tramite tomografia compiuterizzata (CT) o risonanza magnetica per immagine (MRI) ed un livello di alfafetoproteina (AFP) di >/= 400 ng/mL verranno accettati come conferma di HCC. 2. `Popolazione a rischio intermedio`: stadiazione tumorale CLIP 0-1, con bilirubina </=1,5 x UNL (massimo valore del range di normalita`), assenza di trombosi della vena porta, Child A o B. `Popolazione a rischio avanzato`: stadiazione tumorale CLIP 2, con bilirubina </= 2,5 mg/dL, ammessa la presenza di trombosi della vena porta, Child A o B. 3. Precedenti trattamenti antitumorali specifici per HCC, sia sistemici che locoregionali, sono accettati, purche` siano trascorse un minimo di 6 settimane tra la fine della precedente terapia per HCC e 1`entrata in studio. 4. Almeno una lesione misurabile bidimensionalmente che abbia almeno 1 diametro >/= 2 cm, valutato tramite scansione CT o MRI convenzionali o almeno 1 diametro >/= 1 cm, valutato tramite scansione CT spirale (solo per la fase II). 5. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti, dovuti a qualsiasi procedura chirurgica precedente o ad altra precedente terapia per HCC, al grado NCI CTC </= l. 6. Eta >/=18 anni e </=75 anni. 7. Popolazione a rischio intermedio: ECOG performance status di 0 o 1. Popolazione a rischio avanzato: ECOG performance status di 1 o 2 8. Attesa di vita di almeno 12 settimane. 9. Dati di laboratorio come specificato nel protocollo 10. Documento di consenso informato firmato e datato che indichi che il paziente (o il rappresentante legale o un testimone nel caso di consenso orale) e` stato informato di tutti gli aspetti pertinenti lo studio e che il/la paziente sia in grado di rispettare il trattamento pianificato, le visite cliniche programmate, i tests di laboratorio, i tests oncologici, e le altre procedure legate allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Histologic classification of HCC, fibrolamellar variant. 2. Current enrollment in another clinical trial. 3. Patients with vascular invasion (in particular, with complete obstruction of the portal vein) as documented by imaging techniques (for intermediate risk population only). 4. Patients with extra-hepatic spread. 5. Administration of any prior systemic or intra-arterial anticancer therapy for HCC containing platinum derivatives. 6. Prior liver transplantation. 7. Administration of any prior radiotherapy to treat the tumor lesion(s) present at study entry. 8. Extrahepatic metastatic disease including known brain or leptomeningeal disease (baseline CT or MRI scan of the brain required only in case of clinical suspicion of central nervous system metastases). 9. No longer applicable. 10. Presence of clinically detectable ascites or pleural effusions 11. Recent bleeding (within prior 6 months) from esophageal varices. 12. Symptomatic ulceration of the gastric or duodenal mucosa </= 30 days prior to enrollment. 13. Any known bleeding diathesis. 14. Failure of angiography due to anatomical or technical reasons (see Section9.1.2 Administration and 9.2 Treatment Administration). 15. Currently active second malignancy, other than non-melanoma skin cancers and /or cone-biopsied in situ carcinoma of the cervix uteri. Patients with other malignancies must have been disease free for >/= 2 years. 16. Any of the following in the past within the last year: myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, or other significant thromboembolic event. 17. Any prior history of symptomatic congestive heart failure. 18. Irreversible cardiac arrhythmias requiring permanent medication or uncontrolled arterial hypertension (arterial pressure >/=200/110 mmHg). 19. Active infection other than chronic active hepatitis. Patients with known human immunodeficiency virus (HIV) positivity or acquired-immunodeficiency-syndrome (AIDS)-related illness are not eligible. 20. Pregnancy or breast-feeding. Female patients must be surgically sterile or be postmenopausal, or must agree to use effective contraception during the period of chemotherapy. Male patients must be surgically sterile or must agree to use effective contraception during the period of chemotherapy. The definition of effective contraception will be based on the judgment of the principal investigator or a designated associate. 21. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. 22. Allergy to the contrast agent. |
| 1. Classificazione istologica di HCC con variante fibrolamellare 2. Contemporanea partecipazione ad un altro studio clinico 3. Invasione tumorale vascolare (in particolare, con completa ostruzione della vena porta) documentata da tecniche strumentali (solo per la popolazione a rischio intermedio) 4. Diffusione tumorale extra-epatica 5. Somministrazione di precedenti terapie antitumorali per HCC, sistemiche od intraarteriose, contenenti derivati del platino 6. Precedente trapianto di fegato 7. Precedente radioterapia mirata al trattamento delle lesioni tumorali presenti all`entrata in studio 8. Patologia metastatica extra-epatica, includente patologia cerebrale o leptomeningea riconosciuta (CT o MRI cerebrale richiesto alla visita di screening solo in caso di sospetto clinico di metastasi cerebrali) 9. Non piu` valido 10. Presenza di ascite clinicamente rilevabile o versamenti pleurici 11. Recente sanguinamento (entro gli ultimi 6 mesi) da varici esofagee 12. Ulcerazione sintomatica della mucosa gastrica o duodenale nei 30 giorni precedenti 1`entrata in studio 13. Qualsiasi diatesi emorragica riconosciuta 14. Impossibilita` di effettuare 1`angiografia a causa di anomalie anatomiche o per problemi tecnici 15. Concomitante presenza di neoplasia secondaria diversa da tumori della pelle non-melanoma e/o carcinomi in situ della cervice uterina trattati con biopsia conica. I pazienti con altre neoplasie devono essere considerati liberi da malattia per almeno 2 anni 16. Una qualsiasi delle seguenti patologie manifestatesi entro l`ultimo anno: infarto del miocardio, angina instabile, evento cerebrovascolare od attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, od altro evento tromboembolico significativo 17. Qualsiasi storia precedente di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica 18. Aritmia cardiaca irreversibile che richiede trattamento cronico o ipertensione arteriosa non controllata (pressione arteriosa >/= 200/110 mmHg) 19. Infezioni attive, diverse dall`epatite cronica attiva. Pazienti con nota positivita` all`HIV o con patologie connesse all`AIDS non sono considerati idonei. 20. Gravidanza od allattamento. Le pazienti di sesso femminile devono essere sterili chirurgicamente od in menopausa, o devono acconsentire all`uso di metodi contraccettivi efficaci durante il periodo della chemioterapia. I pazienti di sesso maschile devono essere sterili chirurgicamente o devono acconsentire all`uso di metodi contraccettivi efficaci durante il periodo della chemioterapia. La definizione di metodi contraccettivi efficaci sara` a giudizio dello sperimentatore o di un suo designato. 21. Altre condizioni mediche acute o croniche, o condizioni psichiche, o anormalita` nei parametri di laboratorio, che potrebbero far aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco sperimentale, o che potrebbero interferire con 1`interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per entrare nello studio. 22. Allergia al mezzo di contrasto |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Dose-escalation portion: `First cycle DLTs to be used for MTD definition; `Laboratory and clinical safety parameters (including cardiac function monitoring); `Adverse events emerging during the trial. Phase II portion: `Overall Confirmed Objective Tumor Response |
| Fase di Identificazione della Dose: Tossicita` dosi limitanti osservate durante il primo ciclo ed utilizzate per la determinazione della Massima Dose Tollerata. Parametri di laboratorio e parametri clinici(incluso il monitoraggio della funzionalita` cardiaca) Eventi avversi che insorgono durante lo studio. Fase II: Risposta antitumorale obiettiva e confermata |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Vedi Sezione 9.2.4 del protocollo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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