Clinical Trial Results:
A Multicenter, Long-Term Extension Study to Assess Safety of Oral Sildenafil in the Treatment of Subjects Who Have Completed Study A1481131.
Summary
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EudraCT number |
2005-000963-25 |
Trial protocol |
SE GB FI SK Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
24 Dec 2012
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 May 2016
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First version publication date |
01 Aug 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
A1481156
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00159874 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer Inc.
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Sponsor organisation address |
235 E 42nd Street, New York, United States, NY 10017
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Public contact |
Clinical Trials gov Call center, Pfizer Inc., 001 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Clinical Trials gov Call center, Pfizer Inc., 001 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000671-PIP01-09 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Aug 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 Dec 2012
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to assess the safety and tolerability of oral sildenafil in the chronic treatment of pediatric subjects with Pulmonary arterial hypertension (PAH).
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Jan 2004
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Guatemala: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Worldwide total number of subjects |
234
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EEA total number of subjects |
59
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
6
|
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Children (2-11 years) |
129
|
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Adolescents (12-17 years) |
99
|
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Adults (18-64 years) |
0
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This extension study included 220 subjects at 31 sites. 14 subjects did not go from A1481131 (2006-002235-25) to A1481156. Subject from one center in Canada participated in base study A1481131 (2006-002235-25) but not in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Sildenafil subjects remained in the same dose group as in study A1481131(2006-002235-25).Subjects randomized to placebo in 2006-002235-25 were rerandomized to sildenafil in A1481156. Placebo subjects in low weight category were rerandomized to medium or high dose(1:2) and other weight categories were re randomized to low, medium or high dose(1:1:1) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Sildenafil Low/Low Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects randomized to sildenafil low dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sildenafil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received 10 milligram (mg) thrice a day (TID) for body weights between 20-45 kilogram (kg) and >45 kg.
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Arm title
|
Sildenafil Medium/ Medium Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects randomized to sildenafil medium dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sildenafil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 10, 20, 40 mg TID for body weights greater than or equal to (>=) 8-20 kg, > 20-45 kg, > 45 kg respectively.
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Arm title
|
Sildenafil High/ High Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects randomized to sildenafil high dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sildenafil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 10 mg for body weight <=20 kg or 20, 40, 80 mg TID for body weights >= 8-20 kg, > 20-45 kg, > 45 kg respectively.
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Arm title
|
Placebo/ Low Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil low dose in study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sildenafil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 10 mg TID for body weights between 20-45 kg and >45 kg.
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Arm title
|
Placebo/ Medium Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil medium dose in study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sildenafil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 10, 20, 40 mg TID for body weights >= 8-20 kg, > 20-45 kg, > 45 kg respectively.
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Arm title
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Placebo/ High Dose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil high dose in study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sildenafil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received 10 mg for body weight <=20 kg or 20, 40, 80 mg TID for body weights >= 8-20 kg, > 20-45 kg, > 45 kg respectively.
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Arm title
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Placebo Non-randomized | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
This group comprised those placebo subjects who either discontinued from base study A1481131 (2006-002235-25) or chose not to enter study A1481156 and hence not randomly assigned to a sildenafil dose group at the start of study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Sildenafil Low/Low Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil low dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sildenafil Medium/ Medium Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil medium dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sildenafil High/ High Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil high dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo/ Low Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil low dose in study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo/ Medium Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil medium dose in study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo/ High Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil high dose in study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Non-randomized
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Reporting group description |
This group comprised those placebo subjects who either discontinued from base study A1481131 (2006-002235-25) or chose not to enter study A1481156 and hence not randomly assigned to a sildenafil dose group at the start of study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Sildenafil Low/Low Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil low dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||
Reporting group title |
Sildenafil Medium/ Medium Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil medium dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||
Reporting group title |
Sildenafil High/ High Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil high dose in study A1481131 (2006-002235-25) and in the extension study A1481156. | ||
Reporting group title |
Placebo/ Low Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil low dose in study A1481156. | ||
Reporting group title |
Placebo/ Medium Dose
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||
Reporting group description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil medium dose in study A1481156. | ||
Reporting group title |
Placebo/ High Dose
|
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Reporting group description |
Subjects randomized to placebo in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil high dose in study A1481156. | ||
Reporting group title |
Placebo Non-randomized
|
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Reporting group description |
This group comprised those placebo subjects who either discontinued from base study A1481131 (2006-002235-25) or chose not to enter study A1481156 and hence not randomly assigned to a sildenafil dose group at the start of study A1481156. | ||
Subject analysis set title |
Sildenafil Low Dose
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects randomized to sildenafil low dose in study A1481131 (2006-002235-25) and continued in the low dose group in the extension study A1481156, and subjects randomized to placebo dose in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil low dose in the extension study A1481156.
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Subject analysis set title |
Sildenafil Medium Dose
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects randomized to sildenafil medium dose in study A1481131 (2006-002235-25) and continued in the medium dose group in the extension study A1481156, and subjects randomized to placebo dose in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil medium dose in the extension study A1481156.
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Subject analysis set title |
Sildenafil High Dose
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects randomized to sildenafil high dose in study A1481131 (2006-002235-25)and continued in the high dose group in the extension study A1481156, and subjects randomized to placebo dose in study A1481131 (2006-002235-25) and randomized to sildenafil high dose in the extension study A1481156.
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End point title |
Number of Subjects Reporting at Least One Adverse Event [1] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety was measured according to standard adverse event collection as described in the adverse event (AE) section of the results. Complete tables of the AEs according to the A1481156 treatment groups are provided in the reported AE section.The safety population consisted of all subjects who had taken at least one dose of study medication in A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Follow-Up visit (30 to 40 days after study completion or treatment discontinuation)
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||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects Reporting Treatment-related Adverse Events [2] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety was measured according to standard AE collection as described in the AE section of the results. The safety population consisted of all subjects who had taken at least one dose of study medication in A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Follow-Up visit (30 to 40 days after study completion or treatment discontinuation)
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects Reporting at Least One Serious Adverse Event [3] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety was measured according to standard AE collection as described in the adverse event section of the results. Complete tables of the serious adverse events (SAEs) according to the A1481156 treatment groups are provided in the reported AE section. The safety population consisted of all subjects who had taken at least one dose of study medication in A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to Follow-Up visit (30 to 40 days after study completion or treatment discontinuation)
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||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects Reporting Treatment-related Serious Adverse Events [4] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
All SAEs regardless of treatment group or suspected relationship to study drug were reported. Investigators were to provide independent determination of possible causality of any SAE. The safety population consisted of all subjects who had taken at least one dose of study medication in A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to Follow-Up visit (30 to 40 days after study completion or treatment discontinuation)
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||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Deaths Reported in the Study Prior to the Data Monitoring Committee (DMC) Recommendation of Dose Down Titration [5] | ||||||||||||
End point description |
Deaths were reported immediately independent of the circumstances or suspected cause at any time during the study through the last follow-up visit or 30 days after the last administration of study drug, whichever comes later.The safety population consisted of all subjects who had taken at least one dose of study medication in A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Pre-DMC Recommendation dose down titration (04 August 2011)
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Deaths Reported During This Study [6] | ||||||||||||
End point description |
Deaths were reported immediately independent of the circumstances or suspected cause at any time during the study through the last follow-up visit or 30 days after the last administration of study drug, whichever comes later. The safety population consisted of all subjects who had taken at least one dose of study medication in A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Last follow-up visit or 30 days after the last administration of study drug
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Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Discontinuation Due to Intolerability [7] | ||||||||||||
End point description |
Subject who experienced drug-related intolerance, the subject’s dose was reduced by 50 percent (%). If, after a dose reduction, the subject continued to appear intolerant, they were discontinued from study treatment. Safety population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in Study A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Throughout the treatment duration (median treatment duration 1689 to 1744 days)
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Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Down Titration in Dose Due to Intolerability [8] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Based on review of the survival data, DMC concluded that the high dose of sildenafil was associated with a harmful effect on survival when compared to the low dose. The DMC also expressed concern as to the potential dose-response relationship between increasing dose and mortality. Therefore, on 04 August 2011, the DMC recommended discontinuation of the 40 mg and 80 mg TID doses, as well as the 20 mg TID dose in children with body weight less than (<=)20 kg. The protocol was amended per DMC recommendations. Safety population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in Study A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Pre-DMC recommendation (04 August 2011)
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Notes [8] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Deterioration Post Baseline in Visual Acuity Safety Tests [9] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Visual Acuity is measured either using the reduced Snellen test or via Teller cards, and was assessed in the left and right eyes separately. There were 9 lines on the reduced Snellen chart which were coded as 6/60, 6/36, 6/24, 6/18, 6/12, 6/9, 6/6, 6/5, 6/4 (where 6/60 was the easiest to read and 6/4 was the most difficult to read). If a subject experienced a visual AE the investigator was asked to perform additional ocular assessments either at the visit when the subject reported the visual Ae or at an unplanned visit. Safety population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in Study A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 36
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Notes [9] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Deterioration Post Baseline in Color Vision Monitoring Safety Tests [10] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Color vision was measured where appropriate via the Farnsworth-Munsell D-15 Hue test. This test was performed in both eyes simultaneously or just in a single specific eye. If using a single eye the same eye was used throughout the study. In case of young subjects an age-and-ability-appropriate evaluation such as the Ishihara Test for Unlettered Persons were conducted. Safety population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in Study A1481131 (2006-002235-25).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 36
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Notes [10] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pediatric Cognitive Development Status at Week 16 [11] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subject's cognitive development status was assessed at A1481156 baseline (Week 16 in A1481131; 2006-002235-25) using the physician assessment questions. Assessment question (i.e., compared to other children the subject’s age group is this subject’s cognitive development limited?) included the following criteria: severely limited, moderately limited, mildly limited and not limited. Safety population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in Study A1481131 (2006-002235-25). Subjects with observed data were included in table.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 16
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Notes [11] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pediatric Cognitive Development Status at Week 52 [12] [13] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subject's cognitive development status was assessed at Week 52 using the physician assessment questions. Assessment question (i.e., compared to other children the subject’s age group is this subject’s cognitive development limited?) included the following criteria: severely limited, moderately limited, mildly limited and not limited. Safety population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in Study A1481131 (2006-002235-25). Subjects with observed data were included in table.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 52
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Notes [12] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Placebo Non-randomized group was not assigned any treatment in the extension study. Hence no data was analyzed for it at Week 52. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pediatric Motor Development Status at Week 16 [14] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subject's motor development status was assessed at A1481156 baseline (Week 16 in A1481131; 2006-002235-25) using the physician assessment questions. Assessment question (i.e., compared to other children the subject’s age group is this subject’s motor development limited?) included the following criteria: severely limited, moderately limited, mildly limited and not limited. Safety population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in Study A1481131 (2006-002235-25). Subjects with observed data were included in table.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 16
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Notes [14] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pediatric Motor Development Status at Week 52 [15] [16] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subject's motor development status was assessed at Week 52 using the physician assessment questions. Assessment question (i.e., compared to other children the subject’s age group is this subject’s motor development limited?) included the following criteria: severely limited, moderately limited, mildly limited and not limited. Safety population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in Study A1481131 (2006-002235-25). Subjects with observed data were included in table.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 52
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Notes [15] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data was planned to be reported for this endpoint. [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Placebo Non-randomized group was not assigned any treatment in the extension study. Hence no data was analyzed for it at Week 52. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Peak Volume of Oxygen (VO2) Consumed at Year 1 Using a Bicycle Ergometry Cardiopulmonary Exercise Test (CPX) | ||||||||||||||||
End point description |
Exercise Tolerance Test (CPX test) was performed on developmentally able subjects to determine peak volume of VO2 consumed. Subjects were assumed to be developmentally able if they had a CPX exercise assessment at any visit during study A1481131(N2006-002235-25). The CPX tests were performed as close to trough plasma levels of sildenafil as possible, i.e., prior to dosing and at least 4 hours after previous dose.If subjects were able to perform CPX test in Study A1481131(2006-002235-25), they were expected to be able to perform the exercise paradigm in extension study (A1481156) unless their clinical condition had deteriorated and investigator considered this was unsafe for the subject. An intent to treat (ITT) population included all randomized subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points:1, 2 years and 3, 4 and 5 years (where data quantity allowed) from A1481131(2006-002235-25) baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 year
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Statistical analysis title |
Sildenafil Low Dose vs. Sildenafil Medium Dose | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analyses were performed using analysis of covariance (ANCOVA) with etiology, weight, day of assessment and baseline peak VO2 as the covariates. Least square mean difference of -7.02 was calculated as ‘ Sildenafil Medium Dose – Low Dose’ for percent change from baseline in Peak VO2. For the treatment comparison, results were based on total 65 subjects, 33 from low dose and 32 from medium dose Sildenfil reporting groups.
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Comparison groups |
Sildenafil Low Dose v Sildenafil Medium Dose
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Number of subjects included in analysis |
74
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.253 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-7.02
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-19.13 | ||||||||||||||||
upper limit |
5.09 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
6.1
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Statistical analysis title |
Sildenafil Low Dose vs. Sildenafil High Dose | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analyses were performed using ANCOVA with etiology, weight, day of assessment and baseline peak VO2 as the covariates. Least square mean difference of -9.84 was calculated as ‘ Sildenafil High Dose – Low Dose’ for percent change from baseline in Peak VO2. For the treatment comparison, results were based on total 68 subjects, 33 from low dose and 35 from high dose Sildenafil reporting groups.
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Comparison groups |
Sildenafil High Dose v Sildenafil Low Dose
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Number of subjects included in analysis |
78
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.1 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Square Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-9.84
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-21.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.93 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
5.92
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Statistical analysis title |
Sildenafil Medium Dose vs. Sildenafil High Dose | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analyses were performed using ANCOVA with etiology, weight, day of assessment and baseline peak VO2 as the covariates.Least square mean difference of -2.82 was calculated as ‘ Sildenafil High Dose – Medium Dose’ for percent change from baseline in Peak VO2. For the treatment comparison, results were based on total 67 subjects, 32 from medium dose and 35 from high dose Sildenafil reporting groups.
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Comparison groups |
Sildenafil Medium Dose v Sildenafil High Dose
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Number of subjects included in analysis |
76
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.64 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least square mean difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-2.82
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-14.75 | ||||||||||||||||
upper limit |
9.11 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
6.01
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End point title |
Percentage Change From Baseline in Percent Predicted Peak VO2 at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CPX test was performed on developmentally able subjects to measure the percent predicted peak VO2 at Week 16, and Year 1. Subjects were assumed to be developmentally able if they had a CPX exercise assessment at any visit during study A1481131 (2006-002235-25). CPX tests were performed as close to trough plasma levels of sildenafil as possible, i.e., prior to dosing and at least 4 hours after previous dose. If subjects were able to perform CPX test in Study A1481131(2006-002235-25), they were expected to be able to perform exercise paradigm in extension study (A1481156) unless their clinical condition had deteriorated and the investigator considered this was unsafe for the subject. ITT population. Only developmentally able subjects were used for this analysis. Here,99999 in the arithmetic mean and standard deviation signifies "Not estimable".Since number of subjects in the reporting group(Placebo Non-randomized) was 1, arithmetic mean and standard deviation could not be estimated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Baseline in Time to Maximum VO2 at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CPX testwas performed on developmentally able subjects to determine the time to maximum VO2. Subjects were assumed to be developmentally able if they had a CPX exercise assessment at any visit during study A1481131 (2006-002235-25). The CPX tests were performed as close to trough plasma levels of sildenafil as possible, i.e., prior to dosing and at least 4 hours after the previous dose. If subjects were able to perform the CPX test in Study A1481131 (2006-002235-25), they were expected to be able to perform the exercise paradigm in the extension study (A1481156) unless their clinical condition had deteriorated and the investigator considered this was unsafe for the subject. ITT population. Only developmentally able subjects were used for this analysis. Here, 99999 in the arithmetic mean and standard deviation signifies "Not estimable". Since number of subjects in the reporting group (Placebo Non-randomized) was 1, arithmetic mean and standard deviation could not be estimated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Baseline in Respiratory Exchange Ratio at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is the ratio of carbon dioxide (CO2) produced to O2 consumed [VCO2/VO2]. Exercise Tolerance Test was performed on developmentally able subjects to determine the respiratory exchange ratio on week 16 and Year 1. Subjects were assumed to be developmentally able if they had a CPX exercise assessment at any visit during study A1481131 (2006-002235-25). An ITT population included all randomized subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1, 2 years and 3, 4 and 5 years (where data quantity allowed) from A1481131 (2006-002235-25) baseline. Only developmentally able subjects were used for this analysis.Here, 99999 in the arithmetic mean and standard deviation signifies "Not estimable". Since number of subjects in the reporting group (Placebo Non-randomized) was 1, arithmetic mean and standard deviation could not be estimated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Start of Sildenafil in Total Ventilation (VE) to Year 1 | ||||||||||||||||
End point description |
CPX test was performed on developmentally able subjects to determine total ventilation. Subjects were assumed to be developmentally able if they had a CPX exercise assessment at any visit during study A1481131(2006-002235-25). The CPX tests were performed as close to trough plasma levels of sildenafil possible,i.e., prior to dosing and at least 4 hours after the previous dose. If subjects were able to perform CPX test in Study A1481131(2006-002235-25), they were expected to be able to perform the exercise paradigm in the extension study (A1481156) unless their clinical condition had deteriorated and investigator considered this was unsafe for the subject. ITT population included all randomized subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1,2 years and 3,4 and 5 years(where data quantity allowed) from A1481131(2006-002235-25) baseline. Only developmentally able subjects were used for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage Change From Baseline in End Tidal Oxygen (O2) at Year 1 | ||||||||||||||||
End point description |
CPX test was performed on developmentally able subjects to measure the End Tidal O2 at Year 1. Subjects were assumed to be developmentally able if they had CPX exercise assessment at any visit during study A1481131(2006-002235-25). The CPX tests were performed as close to trough plasma levels of sildenafil possible,i.e., prior to dosing and at least 4 hours after previous dose. If subjects were able to perform the CPX test in Study A148113(2006-002235-25), they were expected to be able to perform exercise paradigm in extension study (A1481156) unless their clinical condition had deteriorated and the investigator considered this was unsafe for the subject. ITT population included all randomized subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1,2 years and 3,4, 5 years(where data quantity allowed) from A1481131(2006-002235-25) baseline. Only developmentally able subjects were used for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage Change From Baseline in End Tidal Carbon Dioxide (CO2) at Year 1 | ||||||||||||||||
End point description |
CPX test was performed on developmentally able subjects to measure the End Tidal CO2 at Year 1. Subjects were assumed to be developmentally able if they had a CPX exercise assessment at any visit during study A1481131(2006-002235-25). The CPX tests were performed as close to trough plasma levels of sildenafil possible,i.e., prior to dosing and at least 4 hours after previous dose. If subjects were able to perform the CPX test in Study A1481131(2006-002235-25), they were expected to be able to perform exercise paradigm in extension study (A1481156) unless their clinical condition had deteriorated and investigator considered this was unsafe for the subject. ITT population included all randomized subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points:1, 2 years and 3, 4, 5 years (where data quantity allowed) from A1481131(2006-002235-25) baseline. Only developmentally able subjects were used for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage Change From Baseline in Anaerobic Threshold at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CPX test was performed on developmentally able subjects to measure the anaerobic threshold at Week 16 and Year 1. Subjects were assumed to be developmentally able if they had a CPX exercise assessment at any visit during study A1481131(2006-002235-25). The CPX tests were performed as close to trough plasma levels of sildenafil as possible, i.e., prior to dosing and at least 4 hours after the previous dose. If subjects were able to perform the CPX test in Study A1481131(2006-002235-25), they were expected to be able to perform the exercise paradigm in the extension study (A1481156) unless their clinical condition had deteriorated and the investigator considered this was unsafe for the subject. ITT population. Only developmentally able subjects were used for this analysis. Here, 99999 in the arithmetic mean and standard deviation signifies "Not estimable". Since there was no observation at year 1 for reporting group (Placebo Non-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Summary of Shift in Changes From Start of Sildenafil in World Health Organization Pulmonary Hypertension (WHO PH) Functional Class by A1481156 Treatment Group at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WHO PH functional classification was as follows: Class I: Subjects with PH but without resulting limitation of physical activity. Class II: Subjects with PH resulting in slight limitation of physical activity. Class III: Subjects with PH resulting in marked limitation of physical activity. Class IV: Subjects with PH with inability to carry out any physical activity without symptoms. Changes from baseline in functional class were summarized at Years 1, 2, 3 and 4. Numbers of subjects improving by 3 classes, improving by 2 classes, improving by 1 class, not changing, worsening by 1 class, worsening by 2 classes or worsening by 3 classes from A1481131 baseline at Years 1, 2, 3 and 4 were evaluated. An ITT population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1, 2 years and 3, 4 and 5 years (where data quantity allowed) from A1481131 (2006-002235-25) baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Summary of Shift in Changes From Start of Sildenafil in WHO PH Functional Class by A1481156 Treatment Group at Year 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WHO PH functional classification was as follows: Class I: Subjects with PH but without resulting limitation of physical activity. Class II: Subjects with PH resulting in slight limitation of physical activity. Class III: Subjects with PH resulting in marked limitation of physical activity. Class IV: Subjects with PH with inability to carry out any physical activity without symptoms. Changes from baseline in functional class were summarized at Years 1, 2, 3, and 4. Numbers of subjects improving by 3 classes, improving by 2 classes, improving by 1 class, not changing, worsening by 1 class, worsening by 2 classes or worsening by 3 classes from A1481131 baseline at Years 1, 2, 3 and 4 were evaluated. An ITT population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1, 2 years and 3, 4 and 5 years (where data quantity allowed) from A1481131 (2006-002235-25) baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 2
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Summary of Shift in Changes From Start of Sildenafil in WHO PH Functional Class by A1481156 Treatment Group at Year 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WHO PH functional classification was as follows: Class I:Subjects with PH but without resulting limitation of physical activity. Class II:Subjects with PH resulting in slight limitation of physical activity. Class III:Subjects with PH resulting in marked limitation of physical activity. Class IV:Subjects with PH with inability to carry out any physical activity without symptoms. Changes from baseline in functional class were summarised at Years 1,2,3, and 4. Numbers of subjects improving by 3 classes, improving by 2 classes,improving by 1 class,not changing, worsening by 1 class,worsening by 2 classes or worsening by 3 classes from A1481131 (2006-002235-25)baseline at Years 1,2,3 and 4 were evaluated. An ITT population included all randomized subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1, 2 years and 3, 4 and 5 years(where data quantity allowed)from A1481131 (2006-002235-25) baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 3
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Summary of Shift in Changes From Start of Sildenafil in WHO PH Functional Class by A1481156 Treatment Group at Year 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WHO PH functional classification was as follows: Class I : Subjects with PH but without resulting limitation of physical activity. Class II : Subjects with PH resulting in slight limitation of physical activity. Class III:Subjects with PH resulting in marked limitation of physical activity. Class IV:Subjects with PH with inability to carry out any physical activity without symptoms. Changes from baseline in functional class were summarised at Years 1, 2, 3, and 4. Numbers of subjects improving by 3 classes, improving by 2 classes, improving by 1 class, not changing, worsening by 1 class, worsening by 2 classes or worsening by 3 classes from A1481131 baseline at Years 1, 2, 3 and 4 were evaluated. An ITT population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1, 2 years and 3, 4 and 5 years (where data quantity allowed) from A1481131(2006-002235-25) baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 4
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No statistical analyses for this end point |
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Additions From Baseline in Background Therapy up to the End of Study | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This was defined as an addition or discontinuation in the class(es) of drugs used as background medication (e.g., anticoagulants, oxygen, diuretics, calcium channel blockers, and digoxin) compared to baseline of Study A1481131 (2006-002235-25). An ITT population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1, 2 years and 3, 4 and 5 years (where data quantity allowed) from A1481131 (2006-002235-25) baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the end of study
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Child Health Questionnaire-Parent Form (CHQ-PF28) as Assessed by the Psychosocial Scale at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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CHQ:50-item, 15 subscale parent or legal guardian assessed instrument of child's physical, emotional, social well-being,and relative burden of disease on the parents; rated on Likert-type scale: range 0 to 100; higher scores indicate a more positive health status. Global indicators for Physical Health and Psychosocial Health are weighted composites derived from subscale items using scoring algorithms(transformed scores); range 0 to 100:higher scores indicate more positive health status. ITT population included all randomized subjects who took at least 1 dose of study drug in base study; certain analyses were conducted at pre-specified time points:1, 2 years and 3, 4, 5 years(where data quantity allowed) from A1481131(2006-002235-25) baseline. Subjects >=5 years at baseline with questionnaire translated were included.Here, 99999 in the arithmetic mean and standard deviation signifies "Not estimable". Since there was no observation at year 1 for reporting group (Placebo Non-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Child Health Questionnaire-Parent Form (CHQ-PF28) as Assessed by the Physical Scale at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CHQ: 50-item, 15 subscale parent or legal guardian assessed instrument of child's physical, emotional, social well-being,and relative burden of disease on the parents; rated on Likert-type scale:range 0 to 100; higher scores indicate a more positive health status. Global indicators for Physical Health and Psychosocial Health are weighted composites derived from subscale items using scoring algorithms(transformed scores); range 0 to 100:higher scores indicate more positive health status.ITT population included all randomized subjects who took at least 1 dose of study drug in base study; certain analyses were conducted at pre-specified time points:1, 2 years and 3, 4, 5 years(where data quantity allowed) from A1481131(2006-002235-25) baseline.Subjects >= 5 years at baseline with questionnaire translated were included. Here, 99999 in the arithmetic mean and standard deviation signifies "Not estimable". Since there was no observation at year 1 for reporting group (Placebo Non-randomized).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Subject (Parent) Global Assessment at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The subject (parent) global assessment of disease severity was assessed at Year 1 in this extension study. The number and percentage of subjects markedly improved, moderately improved, mild improvement, no change, slightly worse, moderately worse, markedly worse were evaluated. Subjects who withdrew from study treatment after at least 10 weeks of treatment were requested to perform the global assessments. An ITT population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1, 2 years and 3, 4 and 5 years (where data quantity allowed) from A1481131 (2006-002235-25) baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Physician Global Assessment at Year 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The physician global assessment of disease severity was assessed at Year 1 in this extension study. The number and percentage of subjects with markedly improved, moderately improved, mild improvement, no change, slightly worse, moderately worse, markedly worse were evaluated. Subjects who withdrew from study treatment after at least 10 weeks of treatment were requested to perform the global assessments. An ITT population included all randomly assigned subjects who took at least 1 dose of study medication in base study and certain analyses were conducted at pre-specified time points: 1, 2 years and 3, 4 and 5 years (where data quantity allowed) from A1481131 (2006-002235-25) baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Year 1
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to Follow-Up visit (30 to 40 days after study completion or treatment discontinuation)
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Adverse event reporting additional description |
The same event may appear as both an AE/SAE. However, what is presented are distinct events. An event may be categorized as serious in 1 subject and as nonserious in another subject, or 1 subject may have experienced both a serious/nonserious event during the study. On treatment deaths during the study were reported in SAE section.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Sildenafil Low Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil low dose in study A1481131 (200600223525) and continued in the low dose group in the extension study A1481156, and subjects randomized to placebo dose in study A1481131 (200600223525) and randomized to sildenafil low dose in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sildenafil Medium Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil medium dose in study A1481131 (200600223525) and continued in the medium dose group in the extension study A1481156, and subjects randomized to placebo dose in study A1481131 (200600223525) and randomized to sildenafil medium dose in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sildenafil High Dose
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Reporting group description |
Subjects randomized to sildenafil high dose in study A1481131 (200600223525) and continued in the high dose group in the extension study A1481156, and subjects randomized to placebo dose in study A1481131 (200600223525) and randomized to sildenafil high dose in the extension study A1481156. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Jun 2006 |
1. Made revisions to address the European Medicines Agency (EMEA) Committee for Medicinal Products for Human Use guideline on the exposure to medicinal products during pregnancy, need for post-authorization data.
2. Made revisions to address the European Commission Decision in June 2006 that Revatio and Viagra (sildenafil citrate) should be contraindicated in the EU in subjects who have loss of vision in 1 eye because of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION), regardless of whether this episode was in connection or not with previous Phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor exposure (new exclusion criterion added and safety information provided). |
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15 Apr 2009 |
1. Increased survival follow up frequency from yearly to every 3 months. |
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19 Aug 2011 |
1. The DMC concluded that in the context of this clinical trial the high dose of sildenafil was associated with a harmful effect on survival when compared to the low dose. The DMC also expressed concern as to the apparent dose response relationship between increasing dose and mortality, including when comparing the medium dose to the low dose. Therefore, the DMC recommended immediate discontinuation of the 40 mg and 80 mg doses, as well as the 20 mg dose in children with body weight <=20 kg. Those subjects on ''High Dose", irrespective of weight group, were to be immediately down-titrated based on the clear relationship between mortality and "High Dose" use. Advised physicians to exercise great caution in prescribing "Medium Dose" sildenafil for children weighing <45 kg, but to evaluate the responses of each subject individually in order to make an assessment of risk:benefit. The Summary of dosing based on weight groups is listed below:
- For children <20 kg in weight: Either consider using alternative therapies if available, or use sildenafil in a dose no greater than 10 mg TID.
- For children between 20 and 45 kg, consider using 'Low Dose" (10 mg TID) and under no circumstances should the dose exceed 20 mg TID.
- For children greater than 45 kg a dose of 20 mg TID is the maximal dose that should be used.
2. Abnormal values in aspartate transaminase (AST) and/or alanine transaminase (ALT) concurrent with abnormal elevations in total bilirubin that meet the criteria outlined below in the absence of other causes of liver injury are considered potential cases of drug-induced liver injury (potential Hy’s Law cases) and should always be considered important medical events.
3. If the trial subject’s partner becomes or is found to be pregnant while receiving the investigational product, the investigator should obtain agreement from the subject’s partner for the release of their pregnancy information for the purpose of safety monitoring. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |