| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage IB-IIIA Non small Cell Lung Carcinoma who have EGFR-positive Tumors |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio IB-IIIA con tumori EGFR-positivi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Carcinoma |
| Carcinoma polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the efficacy of single agent, oral, once daily, Tarceva (150 mg/day) at increasing the DFS following complete surgical resection with or without adjuvant chemotherapy in patients with EGFR positive tumor tissue (by IHC and/or FISH). |
| L`obiettivo primario di questo studio e` la valutazione dell`efficacia di Tarceva (150 mg/die) come singolo agente, somministrato per via orale una volta al giorno nell`aumentare la DFS dopo resezione chirurgica completa con o senza chemioterapia adiuvante in pazienti con tessuto tumorale EGFR-positivo (in base a IHC e/o FISH). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The key secondary objectives are to: -Compare the OS between study arms in all randomized patients; - Compare the DFS between study arms in patients with EGFR mutation positive tumors; - Compare the OS between study arms in patients with EGFR mutation positive tumors. Additional secondary objectives are to: -Evaluate the safety of Tarceva; and -Explore the prognostic and predictive value of EGFR-related biomarkers (including EGFR gene copy number by FISH) and other biomarkers that may be associated with clinical outcomes following treatment with Tarceva. |
| Gli obiettivi secondari fondamentali sono:- il confronto dell`OS tra i bracci dello studio in tutti i pazienti randomizzati;- il confronto della DFS tra i bracci dello studio in pazienti affetti da tumori positivi alla mutazione EGFR;- il confronto dell`OS tra i bracci dello studio in pazienti affetti da tumori positivi alla mutazione EGFR.Ulteriori obiettivi secondari sono:-la valutazione della sicurezza di Tarceva- l`esplorazione del valore prognostico e predittivo dei biomarker correlati all`EGFR (compreso il numero di copie del gene EGFR determinato mediante FISH) e di altri biomarker che possono essere associati agli esiti clinici dopo il trattamento con Tarceva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Inclusion Criteria for Screening To be eligible for participation in the Screening portion of this study, patients must meet all of the following inclusion criteria: A. Histologically confirmed diagnosis of stage IB-IIIA NSCLC. Patients with bronchoalveolar carcinoma that presents as a single, solitary, discrete nodule or mass may be included; Patients with preoperative radiological evidence of N2 disease by either PET or CT scan (ie, radiological evidence of metastasis to ipsilateral mediastinal and subcarinal lymph nodes) that is confirmed as N2 disease histologically are excluded. However, patients determined to have microscopic N2 disease, that was not radiologically obvious preoperatively, can be included; Patients with histologically confirmed intralobar satellites (T4) are not eligible for this study. B. Patients must have had a complete surgical resection defined as the appropriate pulmonary parenchymal resection including lobectomy, bilobectomy, sleeve lobectomy, and pneumonectomy with histologically confirmed negative bronchial margins. Patients treated by a segmentectomy or wedge resection are not eligible for this study. Additionally, all patients must have had either a mediastinal node dissection or at least, sampling of 2 mediastinal nodal stations (levels 4, 7, and 9 for right-sided tumors and levels 5, 6, 7, and 9 for left-sided tumors are strongly suggested); C. Age` 18 years; D. Written informed consent to participate in the Screening portion of the study. To be eligible for participation in the On-treatment portion of this study, patients must continue to meet all of the Screening inclusion criteria as well as all of the following Treatment inclusion criteria: 1. Primary tumor tissue from patient s surgical resection must be analyzed by the central laboratory and determined to be EGFR-positive by IHC and/or FISH . This is a mandatory requirement for entry; 2. Patients may have completed up to a total of 4 cycles of adjuvant chemotherapy using a standard (non-investigational), 2-drug, platinum-based regimen OR may not have received adjuvant chemotherapy for NSCLC. Patients who have received adjuvant chemotherapy must have recovered from the acute side effects before randomization; 3. Ability to start study drug within the following timelines: 6 months (`£ 180 days) from the day of surgical resection for patients who receive adjuvant chemotherapy and 3 months (`£ 90 days) from the day of surgical resection for patients who do not receive adjuvant chemotherapy; 4. Ability to take oral medications; 5. An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 2); 6. Patients with reproductive potential (ie, pre-menopausal females, females who have been menopausal for < 1 year and not surgically sterilized, or males not surgically sterilized) must practice effective contraceptive measures for the duration of study drug therapy and for at least 30 days after completion of study drug therapy. Female patients of child-bearing potential must provide a negative pregnancy test (serum) `£ 14 days before randomization; |
| Criteri di inclusione per lo Screening Per risultare idonei a partecipare alla fase di Screening di questo studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione: A.diagnosi di NSCLC di stadio IB-IIIA confermata dai risultati dell`esame istologico; e` possibile includere i pazienti affetti da carcinoma broncoalveolare che si presenta come singola massa o nodulo, isolato e a se`; saranno esclusi i pazienti con evidenze radiologiche preoperatorie di malattia N2 alla PET o alla TC (ovvero evidenze radiologiche di metastasi ai linfonodi in sede mediastinica e sottocarenale ipsilaterale) con conferma istologica di malattia N2; e` tuttavia possibile includere i pazienti affetti da malattia N2 microscopica, non evidente agli esami radiologici eseguiti in fase preoperatoria; i pazienti con conferma istologica della presenza di satelliti all`interno dello stesso lobo (T4) non sono idonei a partecipare allo Screening; B.i pazienti devono essersi sottoposti a una resezione chirurgica completa definita come opportuna resezione del parenchima polmonare inclusa la lobectomia, la bilobectomia, la lobectomia con resezione-anastomosi bronchiale e la pneumonectomia con conferma istologica di margini bronchiali negativi; i pazienti trattati con segmentectomia o resezione a cuneo non sono idonei a partecipare a questo studio; inoltre, tutti i pazienti devono essersi sottoposti alternativamente a una dissezione dei linfonodi mediastinici o almeno a un campionamento delle due stazioni linfonodali mediastiniche (si consigliano vivamente i livelli 4, 7 e 9 per i tumori localizzati a destra e i livelli 5, 6, 7 e 9 per i tumori localizzati a sinistra); C.eta` 18 anni; D.consenso informato scritto a partecipare alla fase di Screening dello studio. Criteri di inclusione per il Trattamento Per risultare idonei a partecipare alla fase di Trattamento attivo di questo studio, i pazienti devono continuare a soddisfare tutti i criteri di inclusione per lo Screening nonche` tutti i seguenti criteri di inclusione per il Trattamento: 1.il tessuto del tumore primario ottenuto dalla resezione chirurgica deve essere esaminato dal laboratorio centrale e risultare EGFR-positivo alle indagini IHC e/o FISH; questo requisito e` obbligatorio per l`inclusione nella fase di Trattamento; 2.i pazienti possono aver completato fino a massimo 4 cicli di chemioterapia adiuvante che preveda l utilizzo di un regime standard (non sperimentale), a 2 farmaci, a base di platino, OPPURE possono non essere stati trattati con chemioterapia adiuvante per l`NSCLC; nei pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia adiuvante gli effetti collaterali acuti devono essersi risolti prima della randomizzazione; 3.i pazienti devono essere in grado di iniziare la terapia con il farmaco in studio entro le seguenti scadenze: 6 mesi (180 giorni) dal giorno della resezione chirurgica per i pazienti trattati con chemioterapia adiuvante e 3 mesi (90 giorni) dal giorno della resezione chirurgica per i pazienti non trattati con chemioterapia adiuvante; 4.i pazienti devono essere in grado di assumere medicinali per via orale; 5.i pazienti devono presentare un indice di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-2; 6.i pazienti in eta` riproduttiva (ovvero, le donne in premenopausa oppure in menopausa da < 1 anno e non sottoposte a intervento di sterilizzazione oppure i maschi non sottoposti a vasectomia) devono adottare efficaci misure contraccettive per l`intera durata della terapia con il farmaco in studio e per almeno 30 giorni dal completamento di tale terapia; le pazienti in eta` fertile devono sottoporsi a test di gravidanza (su siero) con esito negativo 14 giorni prima della randomizzazione; |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Patients who meet any of the following exclusion criteria are not eligible to be screened for this study: A. Tumors with a mixed histology of small cell and non-small cell carcinoma as well as patients with pulmonary carcinoid tumors. Tumors with mixed adenocarcinoma and squamous cell carcinoma histology are eligible; B. Patients with preoperative radiological evidence of N2 disease by either PET or CT scan (ie, radiological evidence of metastasis to ipsilateral mediastinal and subcarinal lymph nodes) that is confirmed as N2 disease histologically are excluded. In addition, patients who have histologically confirmed positive bronchial margins are also excluded; C. History of prior radiotherapy for NSCLC either as neoadjuvant or adjuvant therapy; D. Patients who received neoadjuvant chemotherapy for NSCLC; E. History of significant cardiac disease, (eg, uncontrolled high blood pressure, unstable angina, uncontrolled congestive heart failure, myocardial infarction) or uncontrolled cardiac arrhythmias within the previous year; F. History of poorly controlled gastrointestinal disorders that could affect the absorption of the study drug (eg, Crohn s disease, ulcerative colitis, etc.); G. History of other prior malignancy except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in-situ cervical cancer. Patients with other malignancies are eligible if they have remained disease free for at least 5 years; H. History of a neurologic or psychiatric condition that might impair the patient s ability to understand or to comply with the requirements of the study or to provide informed consent; I. Prior treatment with any EGFR inhibitor. Exclusion Criteria for Treatment Patients who meet any of the Screening exclusion criteria or any of the following Treatment exclusion criteria are not eligible to be randomized for this study: 1. Tumor tissue from the patient s surgical resection determined to be EGFR-negative by both IHC and FISH. If an individual tissue test result is inconclusive (unable to be determined), it will be considered negative for study eligibility purposes; 2. Active or uncontrolled infections or serious illnesses or medical conditions that could interfere with the patient s ongoing participation in the study; 3. Ocular inflammatory or infectious conditions that have not been completely resolved before randomization; 4. Pregnant or breast-feeding females; 5. Participation in another investigational drug trial while on-study; 6. Hypersensitivity to erlotinib or to any of the excipients contained in the study drug. |
| Criteri di esclusione per lo Screening I pazienti non sono idonei a partecipare alla fase di Screening di questo studio qualora soddisfino uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione: A. pazienti con tumori a istologia mista di carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule e pazienti con tumori carcinoidi del polmone; sono idonei a partecipare alla fase di Screening i pazienti affetti da tumori a istologia mista di adenocarcinoma e carcinoma delle cellule squamose; B. saranno esclusi i pazienti con evidenze radiologiche preoperatorie di malattia N2 alla PET o alla TC (ovvero evidenze radiologiche di metastasi ai linfonodi in sede mediastinica e sottocarenale ipsilaterale) con conferma istologica di malattia N2; saranno inoltre esclusi i pazienti con conferma istologica di margini bronchiali positivi; C. storia di precedente radioterapia per il trattamento dell'NSCLC sotto forma di terapia adiuvante o neoadiuvante; D. pazienti trattati con chemioterapia neoadiuvante per l'NSCLC; E. storia di malattia cardiaca significativa (ad es. elevata pressione arteriosa incontrollata, angina instabile, scompenso cardiaco congestizio incontrollato, infarto del miocardio) oppure aritmie cardiache incontrollate nell'anno precedente; F. storia di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa, ecc.); G. storia di altra precedente neoplasia con l'eccezione del cancro basocellulare o squamoso o del cancro cervicale in situ adeguatamente trattato; sono idonei a partecipare i pazienti con altre neoplasie se la malattia non si e' manifestata negli ultimi 5 anni almeno; H. storia di condizione neurologica o psichiatrica che potrebbe compromettere l'abilita' del paziente di comprendere o aderire ai requisiti dello studio o di prestare il consenso informato; I. precedente trattamento a base di un inibitore dell'EGFR Criteri di esclusione per il Trattamento I pazienti non sono idonei a essere randomizzati qualora soddisfino uno qualsiasi dei criteri di esclusione per la fase di Screening o uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione per la fase di Trattamento: 1. conferma all'IHC e alla FISH che il tessuto tumorale ottenuto dalla resezione chirurgica e' EGFR-negativo; se il risultato di un singolo test sul tessuto non e' chiaro (ovvero e' impossibile determinare l'esito), sara' considerato negativo ai fini della determinazione dell'idoneita'; 2. presenza di condizioni mediche o malattie serie o infezioni attive o incontrollate che potrebbero interferire con la partecipazione continuativa del paziente allo studio; 3. infezioni o infiammazioni oculari non completamente risolte prima della randomizzazione; 4. gravidanza o allattamento per i soggetti di sesso femminile; 5. inclusione in un'altra sperimentazione farmacologica durante la partecipazione a questo studio; 6. ipersensibilita' a erlotinib o a uno degli eccipienti del farmaco in studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| DFS will be defined as time from the date of randomization until the first day NSCLC realpse is documented by radiological examination and/or biopsy, or until death in the absence of relapse. The investigator-determined date relapse will be used for analysis of DFS. patients who do not relapse will be censored on the last radiological assessment/biopsy date or on the date of the last visit for patients still on protocol therapy. patients who receive other therapy for NSCLC before documented disease relapse (eg., radiotherapy or other chemotherapy) will be censored on the last radiological assessment/biopsy date prior to the date of alternative therapy. |
| La sopravvivenza libera da malattia, sara` definita come periodo che intercorre tra la randomizzazione e la manifestazione documentata tramite esame radiologico e/o biopsia di una recidiva NSCLC oppure il decesso in assenza di recidiva. La data determinata dallo sperimentatore per la recidiva sara` usata per l`analisi della DFS. I pazienti che non hanno recidiva saranno esaminati sull`ultima data della valutazione radiologica/o biopsia, oppure sulla data dell`ultima visita per i pazienti che sono ancora in terapia. Pazienti che ricevono altra terpia per NSCLC prima della recidiva documentata (es. , radioterapia oppure altra chemioterapia) saranno esaminati sull`ultima data di valutazione radiologica/biopsia prima della data della terapia alternativa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Approximately 6 months after the date when at least 403 deaths have occurred |
| Circa 6 mesi dopo la data in cui almeno 403 decessi si verificheranno |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 88 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 88 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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