Clinical Trial Results:
An open-label, long-term, safety, and tolerability extension study using the pediatric formulation of bosentan in the treatment of children with idiopathic or familial pulmonary arterial hypertension who completed FUTURE 1
Summary
|
|
EudraCT number |
2005-001967-70 |
Trial protocol |
GB DE IT |
Global end of trial date |
28 Oct 2011
|
Results information
|
|
Results version number |
v1 |
This version publication date |
03 Jun 2016
|
First version publication date |
06 Aug 2015
|
Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
AC-052-367
|
||
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00319020 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd
|
||
Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland, 4123
|
||
Public contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinical-trials-disclosure@actelion.com
|
||
Scientific contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinical-trials-disclosure@actelion.com
|
||
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
25 Sep 2012
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
28 Oct 2011
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
28 Oct 2011
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To assess the long-term safety and tolerability of the pediatric formulation of bosentan in children with idiopathic or familial pulmonary arterial hypertension (iPAH or fPAH)
|
||
Protection of trial subjects |
This clinical study was designed and conducted in accordance with the ICH Harmonized Tripartite Guidelines for GCP, with applicable local regulations of the countries where the study was conducted, and with the ethical principles laid down in the Declaration of Helsinki.
Only patients who completed the FUTURE 1 study, who tolerated bosentan 32 mg dispersible tablets (pediatric formulation) during FUTURE 1 and for whom continuation of bosentan treatment was considered beneficial by the investigator, were offered the oppurtunity to participate in the FUTURE 1 Extension trial.
|
||
Background therapy |
The following concomitant medications were allowed at inclusion and during the study: calcium channel blockers, intravenous epoprostenol, intravenous or inhaled iloprost, anticoagulants, diuretics, digoxin | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Aug 2005
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
|
||
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 15
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 7
|
||
Worldwide total number of subjects |
36
|
||
EEA total number of subjects |
28
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
36
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
0
|
||
From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
36 Children (≥ 2 years and < 12 years) with idiopathic or familial pulmonary arterial hypertension were enrolled in the FUTURE 1 trial (baseline). Only patients who completed FUTURE 1 (n=34) could be enrolled in FUTURE 2 (actual number enrolled = 33). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Patients were screened from 11 centers across Europe and USA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall trial (FUTURE 1 + FUTURE 2) (overall period)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
In this open-label extension trial, all subjects received the pediatric formulation of bosentan according to the core (FUTURE 1) study drug regimen, with the aim to determine its long term safety.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Patients with previous bosentan | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
This group included patients who already received bosentan (film-coated tablets) before enrollment in FUTURE 1, and then received the pediatric formulation of bosentan during FUTURE 1 and FUTURE 2 (see "Dosage and administration details" of the investigational medicinal compound). Note: In this single arm trial, data are presented according to whether patients received bosentan or not before enrollment in FUTURE 1 but all the subjects received the study drug according to the same regimen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bosentan
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
ACT-050088
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
The pediatric formulation of bosentan was initiated at a dose of 2 mg/kg b.i.d. for 4 weeks, then up-titrated to the maintenance dose of 4 mg/kg b.i.d. for the next 8 weeks of the FUTURE 1 trial (AC-052-365) and to be continued in FUTURE 2. The dose could be down-titrated to 2 mg/kg b.i.d. if not tolerated.
The body weight-adjusted dose of the dispersible tablet was dispersed in a teaspoon of water (not mixed with food) before being administered orally.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Bosentan-naive Patients | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
This group included patients who were not treated with bosentan before enrollment in FUTURE 1, and received the pediatric formulation of bosentan during FUTURE 1 and FUTURE 2 (see "Dosage and administration details" of the investigational medicinal compound). Note: In this single arm trial, data are presented according to whether patients received bosentan or not before enrollment in FUTURE 1 but all the subjects received the study drug according to the same regimen. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bosentan
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
ACT-050088
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
The pediatric formulation of bosentan was initiated at a dose of 2 mg/kg b.i.d. for 4 weeks, then up-titrated to the maintenance dose of 4 mg/kg b.i.d. for the next 8 weeks of the FUTURE 1 trial (AC-052-365) and to be continued in FUTURE 2. The dose could be down-titrated to 2 mg/kg b.i.d. if not tolerated.
The body weight-adjusted dose of the dispersible tablet was dispersed in a teaspoon of water (not mixed with food) before being administered orally.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Patients with previous bosentan
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
This group included patients who already received bosentan (film-coated tablets) before enrollment in FUTURE 1, and then received the pediatric formulation of bosentan during FUTURE 1 and FUTURE 2 (see "Dosage and administration details" of the investigational medicinal compound). Note: In this single arm trial, data are presented according to whether patients received bosentan or not before enrollment in FUTURE 1 but all the subjects received the study drug according to the same regimen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bosentan-naive Patients
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
This group included patients who were not treated with bosentan before enrollment in FUTURE 1, and received the pediatric formulation of bosentan during FUTURE 1 and FUTURE 2 (see "Dosage and administration details" of the investigational medicinal compound). Note: In this single arm trial, data are presented according to whether patients received bosentan or not before enrollment in FUTURE 1 but all the subjects received the study drug according to the same regimen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Patients with previous bosentan
|
||
Reporting group description |
This group included patients who already received bosentan (film-coated tablets) before enrollment in FUTURE 1, and then received the pediatric formulation of bosentan during FUTURE 1 and FUTURE 2 (see "Dosage and administration details" of the investigational medicinal compound). Note: In this single arm trial, data are presented according to whether patients received bosentan or not before enrollment in FUTURE 1 but all the subjects received the study drug according to the same regimen | ||
Reporting group title |
Bosentan-naive Patients
|
||
Reporting group description |
This group included patients who were not treated with bosentan before enrollment in FUTURE 1, and received the pediatric formulation of bosentan during FUTURE 1 and FUTURE 2 (see "Dosage and administration details" of the investigational medicinal compound). Note: In this single arm trial, data are presented according to whether patients received bosentan or not before enrollment in FUTURE 1 but all the subjects received the study drug according to the same regimen. | ||
Subject analysis set title |
All-treated set
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Comprises all patients who received at least one dose of study drug in the combined FUTURE 1 / FUTURE 2 trial periods. All safety and efficacy analyses were performed using the all-treated set.
|
|
|||||||
End point title |
No primary endpoint was defined for this study [1] | ||||||
End point description |
Due to the main objective of the study, i.e. to determine the long-term safety profile of the pediatric formulation of bosentan, no primary efficacy endpoint was defined.
|
||||||
End point type |
Primary
|
||||||
End point timeframe |
0
|
||||||
Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This is an exploratory trial and all endpoints are considered as such |
|||||||
|
|||||||
Notes [2] - Not applicable (no primary endpoint was defined) |
|||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline to end of study (EOS) in systolic blood pressure (SBP) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline (FUTURE 1) up to end of study or premature treatment discontinuation in FUTURE 1 or FUTURE 2
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline to end of study (EOS) in diastolic blood pressure (DBP) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline (FUTURE 1) up to end of study or premature treatment discontinuation in FUTURE 1 or FUTURE 2
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline to end of study (EOS) in pulse rate | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline (FUTURE 1) up to end of study (or premature treatment discontinuation) in FUTURE 1 or FUTURE 2
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline to end of study (EOS) in body weight | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline (FUTURE 1) up to end of study (or premature treatment discontinuation) in FUTURE 1 or FUTURE 2
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline to end of study (EOS) in height for age | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
For each patient, height was put in the perspective of the height of healthy children of the same age according to the WHO growth standards
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline (FUTURE 1) up to end of study (or premature treatment discontinuation) in FUTURE 1 or FUTURE 2
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Proportion of patients with treatment-emergent liver function abnormalities | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients with increase in alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) above 3 x ULN (upper limit of normal).
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
After baseline, up to 1 calendar day after study drug discontinuation in FUTURE 1 or FUTURE 2
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Proportion of patients with treatment-emergent hemoglobin abnormalities | ||||||||||||||||
End point description |
Proportion of patients with marked hemoglobin decreases (i.e., decrease of or above 15% of the lower normal limit).
|
||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
After baseline, up to 1 calendar day after study drug discontinuation in FUTURE 1 or FUTURE 2
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From study drug initiation up to 24 hours after study drug discontinuation (up to 28 days after study drug discontinuation for serious adverse events)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
Four deaths occurred during this timeframe and two deaths occurred later (38 days and 11 months after study drug discontinuation, respectively). Note: one death can be related to more than one of the serious AEs described thereafter.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All treated set
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
36 Patients included in this analysis set were exposed to the study drug (pediatric formulation of bosentan), for at least 8.4 weeks up to a maximum of 258 weeks (median: 119.9 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
In 3 patients new therapy was initiated in spite of absence of clinical worsening, reflecting a changing treatment paradigm towards combination therapy. The patients were kept in the time to PAH worsening analyses. |