| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First line therapy for surgically incurable advanced melanoma |
| Terapia di prima linea per il trattamento del melanoma avanzato non operabile |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025671 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival for patients with advanced melanoma who are randomized to receive ticilimumab with that of patients who are randomized to receive either dacarbazine or temozolomide |
| Confrontare la sopravvivenza globale per i pazienti con melanoma avanzato randomizzati a ricevere ticilimumab con quella di pazienti randomizzati a ricevere dacarbazina o temozolomide. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| . To compare durable response rate (responses present at or after 6 months post randomization) for patients in the 2 treatment arms • To compare 6-month progression-free survival (proportion of patients who are alive and who have not progressed at 6 months or more post randomization) for patients in the 2 treatment arms • To assess objective response rate for patients in each treatment arm • To assess duration of response for patients in each treatment arm • To assess time to worsening of ECOG performance status for patients in each treatment arm • To further characterize the safety profile and toleration of ticilimumab • To characterize any human antihuman antibody (HAHA) response to ticilimumab • To compare health related quality of life (HQoL) outcomes in the 2 treatment arms • To compare patient reported healthcare resource utilization and loss of productivity in the 2 treatment arms |
| 1.Confr.la percentuale di risposta durevole(risposte presenti a/o dopo 6 mesi la randomizzazione)per i paz nei 2 bracci di tratt.2.Confr.la sopravvivenza libera da progressione a 6-mesi(percentuale dei paz che sono ancora vivi e che non hanno progredito a 6 mesi o piu' dopo la randomizzazione)per i paz nei 2 bracci di tratt.3.Valut.la percentuale di risposta obiettiva per i paz in ogni braccio di tratt.4.Valut.la durata della risposta per i paz in ogni braccio di tratt.5.Valut.il tempo al peggioramento dell' ECOG performance status per i paz in ogni braccio di tratt.6.Caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza e tollerabilita' del ticilimumab 7.Caratterizzare la risposta di qualsiasi anticorpo umano antiumano(HAHA)al ticilimumab 8.Confr.la qualita' della vita in relazione alla salute(HQoL)nei 2 bracci di tratt.9.Confr.l'utilizzazione delle risorse per l'assistenza riportate dai paz e la perdita di produttivita' nei 2 bracci di tratt. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:
Date:
Title:
Objectives:
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:
Date:
Title:
Objectives:
LIFE QUALITY:
Vers:
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Title:
Objectives:
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FARMACOGENETICA:
Vers:
Data:
Titolo:
Obiettivi:
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:
Data:
Titolo:
Obiettivi:
QUALITA DELLA VITA:
Vers:
Data:
Titolo:
Obiettivi:
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Histologically confirmed melanoma that is not surgically curable and is either: • Stage IV (AJCC 6th edition) OR • Stage IIIC (AJCC 6th edition) with N3 status for regional lymph nodes and in-transit or satellite lesions NOTE: Patients with mucosal melanoma will not be excluded. All HLA types are eligible. 2. Patients must either have measurable disease or have non-measurable disease which can be evaluated for objective response, as defined here: • Measurable Disease. Patient has at least one lesion that meets the following criteria: Measurable lesions can be accurately measured in at least one dimension. Lesions on CT scan must have longest diameter >/= 2.0 cm using conventional techniques or >/= 1.0 cm with spiral CT scan. Skin lesions must have longest diameter at least 1.0 cm. Clinically detected lesions must be superficial (eg, skin nodules), and the longest diameter must be >/= 2.0 cm. Palpable lymph nodes >2.0 cm should be demonstrable by CT scan. If the measurable disease is restricted to a solitary lesion, its neoplastic nature must be confirmed by cytology or histology. Tumor lesions that are situated in a previously irradiated area will be considered measurable only if progression is documented following completion of radiation therapy. • Non-Measurable Disease. Patients with non-measurable disease (ie, without lesions that meet the above criteria for measurability) must have evidence of disease confirmed by pathology (ie, needle aspirate/biopsy). Patients with previously irradiated lesions must have documented progression or disease outside the radiation port. 3. ECOG performance status of 0 or 1 4. Age >/= 18 years or older 5. Adequate bone marrow, hepatic, and renal function determined within 14 days prior to randomization, defined as: • Absolute neutrophil count >/= 1.5 x 10(9) cells/L • Platelets >/= 100 x 10(9)/L • Hemoglobin >/= 10 g/dL • Aspartate and alanine aminotransferases (AST, ALT) </=2.5 x Upper Limit of Normal (ULN), or </=5 x ULN, if documented liver metastases are present • Total serum bilirubin </=1.5 x ULN (except patients with documented Gilbert's syndrome) • Serum creatinine ≤2.0 mg/dL or calculated creatinine clearance >/=60 mL/min 6. Serum lactic acid dehydrogenase (LDH) </=2 x ULN 7. CT scan of the brain with contrast or MRI of the brain within 28 days of enrollment showing no evidence of brain metastases 8. Patients must have recovered from all prior surgical or adjuvant (alpha-interferon) treatment-related toxicities, to baseline status, or a CTC Grade of 0 or 1, except for toxicities not considered a safety risk, such as alopecia. Post-surgical pain will not be considered a basis for exclusion. 9. Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 14 days prior to randomization. Females who have undergone surgical sterilization or who have been postmenopausal for at least 2 years are not considered to be of childbearing potential. 10. Females of childbearing potential and males who have not undergone surgical sterilization must agree to practice a form of effective contraception prior to entry into the study and for 6 months following the last dose of study drug. The definition of effective contraception will be based on the judgment of the investigator. 11. Patient must be willing and able to provide written informed consent. |
| 1. Conferma istologica di tumore incurabile chirurgicamente che sia: - Stadio IV (AJCC 6th edition) oppure - Stadio IIIC (AJCC 6th edition) con status N3 per I linfonodi regionali e 'in-transit' o lesioni satellite NOTA: I pazienti con melanoma mucosale non saranno esclusi. Tutti i tipi HLA sono elegibili. 2. I pazienti devono avere o malattia misurabile o non-misurabile la quale potra' essere valutata per risposta oggettiva, come definito di seguito: Malattia misurabile. Il paziente deve avere almeno una lesione con i seguenti criteri: La lesione misurabile deve essere accuratamente misurata almeno in una dimensione. Le lesioni alla TAC devono avere il diametro piu' lungo >/=2.0 cm utilizzando tecniche convenzionali oppure >/=1.0 con TAC spirale. Le lesioni della pelle devono avere il diametro piu' lungo di almeno 1.0 cm. Le lesioni rilevate clinicamente devono essere superficiali (eg, noduli cutanei), e il diametro piu' lungo deve essere >/=2.0 cm. I linfonodi palpabili >2.0 cm dovrebbero essere osservati alla TAC. Se la patologia misurabile e' limitata ad un'unica lesione, la natura neoplastica della stessa deve essere confermata da esame citologico o istologico. Le lesioni tumorali localizzate in un'area precedentemente sottoposta a radiazioni saranno considerate misurabili se la progressione e' documentata successivamente al completamento della radioterapia. Malattia Non-Misurabile. I pazienti con malattia non misurabile (i.e: senza lesioni con i criteri sopra descritti per la misurabilita') devono avere evidenza di malattia confermata istologicamente (ie, ago aspirato/biopsia). I pazienti con lesioni precedentemente irradiate devono avere progressione documentata o malattia al di fuori della porta di radiazione. 3 Stato di performance ECOG (PS) 0 oppure 1. 4. Eta' >/=18 anni 5. Midollo osseo adeguato, funzionalita' epatica e renale valutate entro i 14 giorni che precedono l'arruolamento, definite come segue: - Conta assoluta di neutrofili (ANC) >/= 1.5 x 10(9) cellule/L. - Conta piastrinica >/=100 x 10(9)/L. - Emoglobina >/= 10 g/dL. - Aspartico e alanina aminotrasferasi (AST, ALT)</= 2,5 x ULN (Limite Superiore della Norma) (</=5 x ULN, se sono presenti metastasi epatiche documentate) - Bilirubina totale </= 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata) - Creatinina sierica </=2,0 mg/dL o clearance della creatinina calcolata >/=60 mL/min 6. Lattico deidrogenasi sierica (LDH) </= 2 x ULN 7. TAC del cervello con mezzo di contrasto o Risonanza Magnetica entro 28 giorni dall'arruolamento che documenta l'assenza di metastasi cerebrali. 8. I pazienti devono essere guariti da tutte le precedenti (chirurgiche o adiuvanti) tossicita' correlate al trattamento con alpha-interferon, essere tornati alla condizione di base, oppure ai CTCAE del NCI (v. 3.0) di grado 0 o 1, ad eccezione delle tossicita' non considerate un rischio per la sicurezza come alopecia. Il dolore post chirurgico non verra' considerato motivo di esclusione. 9. Le donne in eta' fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione. Le donne che si sono sottoposte ad intervento chirurgico di sterilizzazione o che sono in post-menopausa da almeno 2 anni non sono considerate in eta' fertile. 10. Le donne in eta' fertile e gli uomini che non si sono sottoposti a sterilizzazione chirurgica devono accettare di utilizzare un valido metodo contraccettivo durante il periodo di trattamento e per i 6 mesi successivi l'ultima dose del farmaco in studio. La definizione di contraccettivo efficace sara' basata sul giudizio del ricercatore. 11. Devono accettare ed essere in grado di fornire il loro consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Melanoma of ocular origin 2. Received any systemic therapy for metastatic melanoma except post-surgical adjuvant treatment with alpha-interferon for resected Stage II or Stage III disease. Patients who received alpha-interferon must be at least 30 days from the last dose, and must have documented tumor progression since the last dose. Note: Prior chemotherapy, biochemotherapy, cytokine therapy (other than alpha-interferon), or vaccine therapy are not allowed. Prior intralesional injections and prior isolated limb perfusion therapy are not allowed. Prior resection for Stage III or Stage IV disease is allowed as long as the patient has unresectable lesions at the time of randomization. 3. History of brain metastases 4. Received any prior CTLA4 inhibiting agent (eg MDX-010) 5. Patients previously randomized on this protocol 6. History of chronic inflammatory or autoimmune disease (eg, Addison's disease, multiple sclerosis, Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis, psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, hypophysitis, pituitary disorders, etc.). Note: Active vitiligo or a history of vitiligo will not be a basis for exclusion. 7. History of uveitis or melanoma-associated retinopathy 8. History of inflammatory bowel disease, celiac disease, or other chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea or bleeding, or current acute colitis of any origin 9. History of hepatitis due to Hepatitis B virus or Hepatitis C virus 10. Any serious uncontrolled medical disorder or active infection that would impair the patient's ability to receive study treatment 11. Received an immunosuppressive dose of corticosteroids or other immunosuppressive medication (eg, methotrexate, rapamycin) within 30 days of randomization. Note: Patients with adrenal insufficiency may take up to 5 mg of prednisone or equivalent daily. Topical and inhaled corticosteroids in standard doses are allowed. 12. History of other malignancy, except for adequately treated basal cell carcinoma or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the cervix, unless the patient has been disease-free for at least 5 years 13. Breast-feeding 14. Dementia or significantly altered mental status that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of this protocol |
| 1.Diagnosi di melanoma di origine oculare. 2. Assunzione di terapie sistemiche per il melanoma metastatico eccetto trattamento adiuvante post-chirurgico con alpha-interferone per malattia operata di stadio II o III. I pazienti che hanno ricevuto alpha-interferone devono essere almeno 30 giorni dall'ultima dose, e devono avere progressione del tumore documentata dall'ultima dose. Nota: Precedente chemioterapia, biochemioterapia, terapia con citochine diversa dall'alpha-interferone, o vaccinoterapia non sono permesse. Precedenti iniezioni intralesionali e precedente trattamento infusionale nell'arto isolato non sono permesse. Precedente resezione per malattia di stadio III o IV e' permessa a condizione che il paziente abbia lesione non operabili al momento della randomizzazione. 3. Anamnesi di metastasi cerebrali 4. Assunzione precedente di agenti che inibiscono il CTLA4 (eg MDX-010) 5. Pazienti precedentemente randomizzati in questo protocollo 6. Anamnesi, oppure evidenza significativa di rischio di patologia cronica infiammatoria o autoimmune (es. sindrome di Addison, sclerosi multipla, sindrome di Graves, tiroidite di Hashimoto, patologia infiammatoria intestinale, psoriasi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ipofisite, disturbi dell'ipofisi, ecc.). Vitiligine attiva o anamnesi di vitiligine non costituiscono motivo di esclusione. 7. Anamnesi di uveite oppure di retinopatia associata a melanoma 8. Anamnesi di disturbi intestinali di tipo infiammatorio, celiachia o altre condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o sanguinamento oppure presenza di colite acuta di qualsiasi origine. 9. Anamnesi di epatite B o C. 10. Qualsiasi disturbo medico o infezione attiva grave non controllati che comprometterebbero la possibilita' di ricevere il trattamento sperimentale. 11. Assunzione di dosi immunosoppressive di corticosteroidi oppure di altri farmaci immunosoppressori (e.g. metotrexate, rapamicina) entro 30 giorni dalla randomizzazione. Nota: i pazienti con insufficienza surrenalica possono assumere fino a 5 mg di prednisone o equivalente. Gli steroidi topici o per inalazioni ai dosaggi standard sono ammessi). 12. Anamnesi di altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o cancro cutaneo a cellule squamose o carcinoma della cervice adeguatamente trattati, a meno che il paziente sia stato privo di patologia per almeno 5 anni. 13. Allattamento 14. Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o l'interpretazione del consenso informato e la conformita' con i requisiti del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival |
| Sopravvivenza globale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Information not present in EudraCT |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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