| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic systolic heart failure |
| Insufficienza cardiaca sistolica cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007558 |
| E.1.2 | Term | Cardiac failure chronic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to evaluate the efficacy and safety of eplerenone plus standard heart failure (HF) therapy versus placebo plus standard HF therapy on the cumulative incidence of cardiovascular (CV) mortality or HF hospitalization (a composite primary endpoint). |
| L obiettivo primario di questa sperimentazione e` di valutare l efficacia e la sicurezza dell Eplerenone aggiunto alla terapia standard prevista per il trattamento dello scompenso cardiaco (HF) verso placebo aggiunto alle terapie standard dello scompenso cardiaco, sulla incidenza comulativa di mortalita` cardiovascolare e l ospedalizzazione per scompenso cardiaco (endpoint primario composito). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Written informed consent obtained prior to the initiation of any study procedures; 2. Male or female subjects, >/=55 years of age at the time informed consent is obtained; 3. Chronic systolic heart failure (HF) of either ischemic or non-ischemic etiology. a. Duration: at least 4 weeks; b. Left ventricular ejection fraction (LVEF): </=30% by echocardiography, contrast ventriculography, magnetic resonance imaging or nuclear imaging, based on local clinical practice. The most recent measurement within 6 months prior to randomization must be used. OR Left ventricular ejection fraction (LVEF) </=35% in addition to QRS duration >/=130 msec. It is mandatory that subjects with LVEF 31-35% must also have QRS duration >/=130 msec to be eligible for this trial. c. Functional Capacity: Currently NYHA II (in the investigator s opinion); d. Treatments (for ACE inhibitors, ARBs and b-blockers, optimal target or maximal tolerated dose [See Appendix 1 Optimal Target Doses of Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors, Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) and b-Blockers] unless contraindicated). - Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and/or angiotensin receptor blockers (ARBs); - b-blocker; - Diuretic, if clinically indicated to reduce fluid retention; 4. Serum potassium (K+) level </= 5.0mmol/L within 24 hours prior to randomization. 5. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) >7=30 ml/min/1.73m2 within 24 hours prior to randomization (See Appendix 2 Calculation of Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR)). 6. Randomization must occur no later than 6 months from the date of admission to hospital for a cardiovascular reason (see definition of cardiovascular hospitalization below). If the subject is clinically stable, he or she may be randomized during admission for a cardiovascular reason. OR In the absence of a recent admission to hospital for a cardiovascular reason, documentation of a plasma concentration of B-type natriuretic peptide (BNP) of at least 250 pg/ml or amino-terminal proB-type natriuretic peptide (NT-proBNP) of at least 500 pg/ml for males and 750 pg/ml for females, within 15 days of randomization. 7. If the subject is a female, the following should apply. a. Have a negative serum pregnancy within 72 hours prior to the first dose of study drug, except if she previously had a total hysterectomy or is >65 years old; b. Agree to use an adequate form of contraception (Abstinence will not be considered an acceptable form of contraception) if she is of child-bearing potential. 8. Subjects previously treated with an aldosterone antagonist for >7 consecutive days will be allowed if they fulfill the following criteria: a. No history of clinically significant hyperkalemia or renal impairment during earlier use of an aldosterone antagonist; b. The aldosterone antagonist must have been discontinued for at least 3 months prior to randomization. A washout period of 48 hours is deemed adequate for subjects treated with an aldosterone antagonist for less than or equal to7 days. Subjects who have a bona fide need for an aldosterone antagonist must not be discontinued from treatment just to make them eligible for entry into this trial. 9. Subjects in whom the primary cause of heart failure is inoperable valve disease. |
| 1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima dell avvio delle precedure dello studio 2. Pazienti di sesso maschile e/o femminile, di eta` >/= 55 anni al momento dell ottenimento del consenso informato 3. Insufficienza cardiaca cronica sistolica di eziologia ischemica o non ischemica: Durata: almeno 4 settimane Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF): </= 30% in base all ecocardiografia, ventricolografia con mezzo di contrasto, risonanza magnetica imaging o imaging nucleare, in base della pratica clinica locale.Dovra` essere utilizzata la piu` recente misurazione effettuata entro i 6 mesi prima della randomizzazione. O Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) </=35% in aggiunta alla durata del QRS>/= 130 msec. E` obbligatorio che i soggetti con LVEF 31-35% debbano avere anche la durata QRS>/= 130 msec per essere elegibili in questo studio. c. Capacita` funzionale: classe NYHA II ( secondo l opinione dell Investigatore) d.Trattamenti: ACE-inibitori e/o bloccanti dei ricettori dell angiotensina (ARB), dose ottimale o dose tollerata (vedi Appendix 1) , a meno che controindicati . - b-bloccanti - diuretici, se clinicamente indicati per la riduzione della ritenzione idrica. 4. Potassiemia </= 5.0 mmol/L entro le 24 ore prima della randomizzazione. 5. tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) >/=30 ml/min/1.73m2 entro le 24 ore prima della randomizzazione. (Appendice 2) 6. La randomizzazione deve avvenire entro 6 mesi dalla data di ospedalizzazione per problemi cardiovascolari. ( Se clinicamente stabile, il paziente potra` essere randomizzato durante questa ospedalizzazione dovuta a problemi cardiovascolari (CV) o, In assenza di un recente ricovero in ospedale per motivi cardiovascolari , documentazione di una concentrazione plasmatica di tipo B-natriuretic peptide (BNP) di almeno 250 pg / ml o ammino-terminale di tipo pro-natriuretic peptide (NT-proBNP) di almeno 500 pg / ml per i maschi e 750 pg / ml per le donne, entro 15 giorni dalla randomizzazione. 7. Se la paziente e` una donna in eta` fertile: a) Deve avere un test sierico di gravidanza che sia negativo entro le 72 ore precedenti alla prima dose programmata di farmaco in studio, tranne il caso abbia avuto in precedenza una totale isterectomia abbia eta` >65 anni; b)Fare uso di un adeguato metodo contraccettivo (l astinenza non viene considerata un metodo di contraccezione efficace). 8. Soggetti trattati in precedenza con un antagonista aldosterone per> 7 giorni consecutici se soddisfano i seguenti criteri: a. nessuna storio clinicamente significativa di insufficienza renale o iperkalemia durante un precedente uso di un antagonista di aldosterone; b. L`antagonista aldosterone deve essere stato sospeso per un periodo di almeno 3 mesi prima della randomizzazione. Un periodo di washout di 48 ore e` considerato adeguato per i soggetti trattati con uno di aldosterone antagonista per >/= 7giorni. 9. Soggetti nei quali la principale causa di insufficienza cardiaca e` dovuta alla malattia della valvola inutilizzabile |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Patients with severe chronic systolic heart failure, defined as patients who demonstrate symptoms usually at rest despite optimal medical therapy. 2.Patients with a myocardial infarction complicated by left ventricular systolic dysfunction and clinical heart failure within 30 days prior to randomization. 3.Patients with stroke within 30 days prior to randomization. 4.Patients who have had cardiac surgery within 30 days prior to randomization. 5.Patients who have had percutaneous coronary intervention (PCI) within 30 days prior to randomization. 6.Patients previously exposed to treatment with an aldosterone antagonist for >7 consecutive days, in whom the aldosterone antagonist has not been discontinued permanently for at least 3 months prior to randomization, or patients who have a history of clinically significant hyperkalemia or renal impairment during a previous exposure to an aldosterone antagonist. 7.Patients who require treatment with eplerenone, spironolactone or potassium canrenoate and either have prior NYHA class IV heart failure associated with a LVEF </=0.35 (as in the RALES trial) [2] or heart failure or diabetes and a LVEF <0.40 after acute MI (as in EPHESUS trial).8.Patients with uncontrolled hypertension, defined as having a systolic blood pressure >180 mmHg and/or a diastolic blood pressure >110 mmHg. 9.Patients with symptomatic hypotension or having a systolic blood pressure <85 mmHg. 10.Patients, who in the opinion of the investigator, require treatment with potassium-sparing diuretics. 11.History of hypersensitivity to eplerenone or spironolactone. 12.Evidence of cardiogenic shock. 13.Patients in whom the primary cause of heart failure is surgically amenable valve disease, pericardial disease or an obstructive or restrictive cardiomyopathy. 14.Intra-aortic balloon pump or other mechanical assist device. 15.Patients awaiting cardiac transplantation. 16.Serum potassium >5.0 mmol/L within 24 hours prior to randomization. 17.Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 ml/min/1.73m2 within 24 hours prior to randomization (See Appendix 2 Calculation of Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR)). 18.Concomitant use of potent cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) inhibitors, such as but not limited to: a.Ketoconazole; b.Itraconazole; c.Nefazodone; d.Troleandomycin; e.Clarithromycin; f.Ritonavir; g.Nelfinavir. 19.Concomitant use of cytochrome p450 3A4 (CYP3A4) inducers, such as but not limited to: a.St.John s Wort; b.Rifampin; c.Carbamazepine; d.Phenytoin; e.Phenobarbitol. 20.Hemoglobin <10g/dL. 21.Patients with preexisting significant hepatic disease (for example, known positive serology for viral hepatitis) or aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) >3 times the upper limits of normal. 22.Patients status-post gastric bypass surgery, partial gastrectomy or other surgery of the gastrointestinal tract that may interfere with the absorption of eplerenone. 23.Patients with preexisting serious conditions (eg, cancer, Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).Patients with a previous history of cancer will be eligible if in the opinion of the investigator life expectancy is anticipated to be greater than 5 years. 24.Patients unable to give written informed consent. 25.Patients with a progressively fatal disease (except congestive heart failure) and/or life expectancy less than 3 years. 26.Patients receiving immunosuppressive or antineoplastic therapy. 27.Patients with a history of alcohol and/or any other drug abuse that in the opinion of the investigator will make the patient unreliable. 28.Patients who previously participated in this trial. 29.Patients who are likely to require treatment during the trial period with drugs not permitted by this protocol. |
| 1.Pazienti con scompenso cardiaco sistolico cronico di grado severo, definiti come pazienti che mostrano sintomi generalmente a riposo, nonostante una terapia medica ottimale. 2.Pazienti con infarto miocardico acuto complicato da disfunzione sistolica ventricolare sinistra e scompenso cardiaco clinico, entro 30 giorni prima dalla randomizzazione. 3.Pazienti con ictus entro 30 giorni prima della randomizzazione. 4.Pazienti sottoposti ad intervento di cardiochirurgia, entro 30 giorni prima della randomizzazione. 5.I pazienti che hanno avuto un intervento coronarico percutaneo (PCI) entro 30 giorni prima alla randomizzazione. 6.I pazienti precedentemente esposti a trattamento con un antagonista di aldosterone> 7 giorni consecutivi, in cui l`aldosterone antagonista non e` stato interrotto permanentamente per almeno 3 mesi prima della randomizzazione, o pazienti che hanno una storia clinicamente significativa di insufficienza renale o iperkalemia durante una precedente esposizione ad un antagonista di aldosterone. 7.Pazienti che necessitano di trattamento con eplerenone, spironolattone o di potassio canrenoate e abbiano o IV NYHA scompenso cardiaco di prima classe associato ad un LVEF </=0,35 o scompenso cardiaco o il diabete e una LVEF <0,40 dopo acuta MI 8.Pazienti con ipertensione non controllata, definit come pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg e / o un pressione diastolica> 110 mmHg. 9.Pazienti con ipotensione sintomatica o con una pressione arteriosa sistolica <85 mmHg 10.Pazienti che, secondo la valutazione dello sperimentatore, necessitano di trattamento con diuretici risparmiatori di potassio o di supplemento di potassio nella dieta. 11.Storia di ipersensibilita` all eplerenone o allo spironolattone. 12.Evidenze di Shock cardiogenico 13.Pazienti in cui la causa principale di insufficienza cardiaca e` malattia della valvola sensiile a chirurgia, o di una malattia pericardica o cardiomiopatia ostruttiva o restrittiva 14.Pompa a pallone Intra-aortica o altro ausilio meccanico 15.Pazienti in attesa di un trapianto cardiaco 16.Potassiemia > 5.0 mmol/L nelle 24 ore precedenti alla randomizzazione 17.Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <30 ml/min/1.73m2 entro le 24 ore prima della randomizzazione 18.Uso concomitante di forti inibitori CYP3A4, come i seguenti, ma non solo: a)Chetoconazolo; b)Itraconazolo; c)Nefazodone; d)Troleandomicina; e)Claritromicina; f)Ritonavir; g Nelfinavir 19.Uso concomitante degli induttori del citocromo p-450 3A4 (CYP3A4)come i seguenti, ma non solo:Wort St.John, Rifampina, Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitolo 20.Emoglobina <10g/dL 21.Pazienti con patologie epatiche significative, definiti come segue: a) Aspartato aminotransferasi (AST) > tre volte il limite normale massimo E/O b) Alanina aminotransferasi (ALT) > tre volte il limite normale massimo E/O c) Sierologia positiva conosciuta per epatite virale 22.Pazienti che hanno subito un intervento di by-pass gastrico, di gastrectomia parziale o altri interventi del tratto gastrointestinale che possano interferire con l assorbimento dell eplerenone 23.Pazienti con diagnosi conosciuta di Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS).pazienti con storia di tumore possono sono elegibile se a giudizio dello sperimentatore hanno una aspettativa di vita <5anni. 24.Pazienti incapaci di dare il proprio consenso 25.Pazienti con patologie progressive fatali e/o aspettativa di vita inferiore ai 3 anni 26.Pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva o chemioterapia antiblastica 27.Pazienti con precedenti di alcolismo o di abuso di droghe 28.Pazienti che hanno precedentemente partecipato a questa sperimentazione o a qualunque altra sperimentazione clinica col farmaco in studio 29.Pazienti che possono richiedere durante lo studio farmaci non permessi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary The primary efficacy endpoint is the first occurrence of cardiovascular (CV) mortality or heart failure (HF) hospitalization (following randomization); |
| L endpoint primario di efficacia e` il primo evento che si manifesta di mortalita` cardiovascolare o ricovero dovuto a scompenso cardiaco dopo la randomizzazione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 172 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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