| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with HER2-positive metastatic breast cancer after progression on treatment with Herceptin |
| Pazienti con carcinoma della mammella metastatico HER2-positivo, nelle quali la malattia sia progredita durante il trattamento con Herceptin |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To make a preliminary assessment of the efficacy of pertuzumab in patients who have progressed during Herceptin-based therapy as determined by the objective response rate and/or the clinical benefit response rate (total of the number of responses and the number > 6 month stable disease). |
| Effettuare una valutazione preliminare dell efficacia di pertuzumab in pazienti che abbiano sviluppato progressione della malattia durante la terapia con Herceptin, sulla base del tasso di risposte obiettive e/o del tasso di risposte del beneficio clinico (totale del numero di risposte e del numero di pazienti con malattia stabile di durata >6 mesi). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To make a preliminary assessment of the efficacy of single agent pertuzumab. To assess the safety profile of the combination of pertuzumab and Herceptin and pertuzumab as single agent. To determine the duration of response, time to response, time to progression, progression-free survival and overall survival. To evaluate biomarkers that may be associated with clinical benefit due to pertuzumab in combination with Herceptin and due to single agent use of pertuzumab. |
| Effettuare una valutazione preliminare dell efficacia del trattamento con solo pertuzumab.Valutare il profilo di sicurezza dell associazione pertuzumab e Herceptin e di pertuzumab come singolo trattamento.Determinare la durata della risposta,il tempo alla risposta,il tempo alla progressione e la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.Valutare i marcatori biologici che possono essere correlati al beneficio clinico di pertuzumab in associazione ad Herceptin e di pertuzumab come singolo trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Histologically confirmed breast cancer. 2. HER2-positive tumors. HER2 status must be reconfirmed in a central lab before study entry. 3. Availability of a FFPE tumor tissue sample from primary tumor for eligibility (HER2-status) testing and biomarker assessment. 4. Patients with metastatic breast cancer, who have progressed on Herceptin-based therapy as last treatment for metastatic disease. 5. Patients with ≤ 3 chemotherapy regimens prior to study entry. 6. The last Herceptin dose must be ≤ 9 weeks before study day 1 for patients in cohorts 1 and 2 and ≥ 4 weeks before study day 1 for patients in cohort 3. 7. At least one measurable lesion according to RECIST. A measurable lesion in a previously irradiated area has to reveal clear signs of progression (increase in size of ≥ 50% or new lesions) 8. At least 4 weeks since prior radiotherapy, with full recovery. 9. At least 4 weeks since major surgery, with full recovery 10. LVEF of ≥ 55 % or local parameter for ≥ LLN by echocardiography or MUGA. 11. Performance status ECOG ≤ 2. 12. Age ≥ 18 years 13. Signed informed consent. |
| 1. Carcinoma della mammella confermato istologicamente. 2. Tumori HER2-positivi. Lo stato recettoriale di HER2 deve essere riconfermato da un laboratorio centrale prima dell`ingresso nello studio. 3. Disponibilita` di un campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina prelevato dal tumore primario, per effettuare un test di elegibilita` allo studio (stato HER2) e per la valutazione dei marcatori biologici. 4. Pazienti con carcinoma della mammella metastatico, che abbiano sviluppato progressione della malattia durante la terapia con Herceptin, ricevuta come ultimo trattamento per la malattia metastatica. 5. Pazienti che hanno ricevuto ≤ 3 regimi chemioterapici prima dell ingresso nello studio. 6. Somministrazione dell ultima dose di Herceptin ≤ 9 settimane prima del giorno 1 dello studio per le pazienti nella coorte 3. 7. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST. Una lesione misurabile in un area precedentemente trattata con radioterapia deve presentare segni evidenti di progressione (aumento della massa tumorale > 50% o sviluppo di nuove lesioni). 8. Almeno 4 settimane intercorse dalla precedente radioterapia, con ristabilizzazione completa. 9. Almeno 4 settimane intercorse da un precedente intervento chirurgico maggiore, con ristabilizzazione completa. 10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 55 % o un parametro locale ≥ ULN (limite superiore di normalita`) rilevato mediante ecocardiografia o MUGA. 11. Performance status secondo l ECOG ≤ 2. 12. Eta` ≥ 18 anni. 13. Firma del modulo di Consenso informato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior treatment with any targeted therapy other than Herceptin, such as cetuximab, bevacizumab, gefitinib or with anticancer vaccine. 2. Prior exposure to the following cumulative doses of anthracyclines: doxorubicin or liposomal doxorubicine > 360 mg/m2, epirubicin > 720 mg/m2, mitoxantrone > 120 mg/m2, idarubicin > 90 mg/m2 3. Known asymptomatic decreases in LVEF to below 50% absolute value during Herceptin treatment. 4. Patients with known history of any cardiac adverse event which according to the criteria of the investigator was related to Herceptin therapy. 5. History of congestive heart failure (any NYHA grading),unstable angina, evidence of transmural infarction on ECG, poorly controlled hypertension (systolic > 180 mm Hg and/or diastolic > 100 mm Hg), or hemodynamically significant valvular disease. 6. Other malignancy within the last 5 years, except for carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma 7. Absolute Neutrophil Count (ANC) < 1.5 x 109/L, Platelet count < 100 x 109/L or Hb < 10 g/dL. 8. Impaired liver function: serum [total] bilirubin > 1.5 x ULN, AST, ALT > 2.5 x ULN, (> 5 x ULN in patients with liver metastases). 9. Serum creatinine > 2 x ULN 10. History or clinical evidence of brain metastases. 11. Severe uncontrolled systemic disease (e.g. hypertension, clinically significant cardiovascular, pulmonary, metabolic, wound-healing, ulcer, or bone fracture). 12. Patients with severe dyspnea at rest requiring supplementary oxygen therapy due to complications of advanced malignancy. 13. Positive pregnancy test in women of childbearing potential 14. Patients with reproductive potential not willing to use effective method of contraception. 15. Pregnant or lactating women. 16. Patients with known infection with HIV, HBV, HCV. 17. Known hypersensitivity to Herceptin, murine proteins, or to any of its excipients. 18. Treatment with any investigational drug within 28 days prior to the start of the study. 19. Patients assessed by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol. |
| 1.Precedente trattamento con una terapia trageted diversa da Herceptin, come cetuximab, bevacizumab, gefitinib o con vaccino antitumorale. 2. Precedente esposizione alle dosi cumulative di antracicline di seguito riportate: doxorubicina o doxorubicina liposomiale > 360 mg/m2, epirubicina > 720 mg/m2, mitoxantrone >120 mg/m2, idarubicina > 90 mg/m2. 3. Diminuzioni asintomatiche note della frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 15% rispetto al valore basale e/o sotto il 50% come valore assoluto durante il trattamento con Herceptin. 4. Pazienti con storia nota di qualsiasi evento avverso cardiaco, correlato alla terapia con Herceptin a giudizio dello sperimentatore. 5. Storia di scompenso cardiaco congestizio (secondo qualsiasi classificazione della New York Heart Association [NYHA]), angina instabile, evidenza di infarto transmurale all ECG, ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), o valvulopatia emodinamicamente significativa. 6. Presenza di altre formazioni neoplastiche maligne negli ultimi 5 anni, ad esclusione del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma basocellulare della cute. 7. Conteggio totale dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) < 1.5 x 109/L, conteggio delle piastrine < 100 x 109/L o Hb < 10 g/dL. 8. Compromissione della funzionalita` epatica: bilirubina [totale] nel siero > 1.5 x ULN, AST, ALT > 2.5 x ULN, (> 5 x ULN nelle pazienti con metastasi epatiche). 9. Creatinina sierica > 2 x ULN 10. Storia o evidenza clinica di metastasi cerebrali. 11. Malattia sistemica grave non controllata (ad es., ipertensione, malattia cardiovascolare clinicamente significativa, polmonare, metabolica, presenza di una ferita in corso di cicatrizzazione, ulcera o fratture ossee). 12. Pazienti con dispnea grave a riposo richiedente terapia aggiuntiva con ossigeno, a causa di complicazioni della neoplasia maligna in stadio avanzato. 13. Test di gravidanza positivo nelle donne in eta` fertile. 14. Pazienti in grado di riprodursi che si rifiutino di utilizzare metodi anticoncezionali efficaci. 15. Donne in gravidanza o allattamento. 16. Pazienti con infezione nota da HIV, HBV, HCV. 17. Ipersensibilita` accertata a Herceptin, alle proteine muriniche o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti. 18. Trattamento con farmaci sperimentali nei 28 giorni precedenti l`inizio dello studio. 19. Pazienti giudicati dallo sperimentatore non in grado o non disposti ad aderire al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary: Objective response and clinical benefit response according to RECIST. |
| Risposta obiettiva e risposta del beneficio clinico secondo i criteri RECIST. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Valutazione di biomarcatori per l`efficacia clinica. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Fine dello studio alla morte di tutti i pazienti coinvolti, o ritiro del consenso o abbandono al follow up o dopo tre anni dall`ultima dose somministrata all`ultimo paziente (quale di questi eventi si verifichi per primo). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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