| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| primera evaluación de la eficacia y seguridad de AEB071 en la indicación prevista: Prevención del rechazo en el trasplante de órgano sólido. En el estudio se combina el fármaco en investigación AEB071 con un régimen adyuvante eficaz bien establecido para permitir la inclusión segura en la indicación en trasplante y disponer de una base para los posteriores estudios pivotales de Fase II/III. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal del estudio es demostrar que en los pacientes con trasplante renal de novo, al menos uno de los regímenes de tratamiento con AEB071 no es inferior al régimen de tratamiento con myfortic® (grupo control) en los 6 meses posteriores a la administración de la dosis inicial de la medicación del estudio con respecto al fracaso de la eficacia principal, que se define como una variable compuesta de eficacia de BPAR tratado, pérdida del injerto, muerte o pérdida para el seguimiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Evaluar los regímenes de AEB071 en comparación con el grupo control con respecto al fracaso de la eficacia principal al Mes 3 postrasplante
•Comparar la función renal entre los grupos de tratamiento AEB071 y el grupo control al Mes 6 postrasplante (fórmula MDRD para GFR).
•Comparar los grupos de tratamiento AEB071 frente al grupo control respecto a varias variables de eficacia al Mes 3, 6 y 12.
•Comparar los cambios en la función renal (GFR) en los grupos de tratamiento AEB071 desde el Mes 3 (antes del cambio a myfortic® ) hasta el Mes 6 frente a los cambios observados en el grupo control.
•Comparar la función renal (GFR) en los grupos de tratamiento AEB071 frente al grupo control en diferentes puntos de tiempo utilizando la fórmula de Cockroft-Gault.
•Comparar la seguridad y tolerabilidad, incluida la tolerabilidad GI, entre los grupos de tratamiento AEB071 y el grupo control
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Information not present in EudraCT |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Pacientes hombres y mujeres de cualquier raza ≥18 años de edad
•Receptores de un primer trasplante renal procedente de donante cadáver, donante vivo no emparentado o donante vivo emparentado con antígeno leucocitario humano (HLA) no idéntico
•Receptores de un riñón con un tiempo de isquemia fría (CIT) < 30 horas
•Receptores de un riñón procedente de un donante de entre 10 y 65 años de edad
•Receptores de un injerto funcionante (en el momento de la aleatorización, es decir ≤36 horas después del trasplante): Que tengan una secreción urinaria ≥ 250 ml/12 horas (sólo aplicable en los pacientes sin secreción urinaria residual pretrasplante de riñón nativo) o una disminución de la creatinina sérica.•Pacientes capaces de ingerir la primera dosis del fármaco oral del estudio dentro de las 36 horas posteriores a la reperfusión del injerto
•Pacientes dispuestos y capaces de dar el consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio y capaces de participar en el estudio durante 12 meses
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Pacientes receptores de trasplantes multiorgánicos
•Receptores de un órgano procedente de un donante sin latido cardíaco
•Pacientes receptores de trasplantes ABO incompatibles, todos los trasplantes con positividad en la prueba cruzada
•Uso de otros fármacos en investigación o de un inmunosupresor ajeno al protocolo, incluidos fármacos de inducción diferentes de Simulect®, en el momento de la inclusión en el estudio, o durante los últimos 30 días ó 5 vidas medias antes de la inclusión, el que sea más largo
•Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a fármacos con estructuras químicas similares
•Pacientes seropositivos a VIH, VHC o positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B. (Los resultados de laboratorio obtenidos más de 6 meses antes de la entrada en el estudio deberían repetirse dentro de la primera semana después de la aleatorización. A los pacientes con resultado positivo en alguno de los indicadores víricos tras la aleatorización, se les retirará el tratamiento del estudio).
•Pacientes receptores de un riñón procedente de un donante con HBsAg positivo, serología positiva de la hepatitis C o VIH
•Pacientes sensibilizados (panel de anticuerpos reactivo de clase I anti-HLA más reciente >20% mediante un ensayo basado en CDC o >50% mediante citometría de flujo o ELISA) o pacientes que de cualquier otro modo se haya identificado que presentan un alto riesgo inmunológico
•Antecedentes de enfermedad maligna de cualquier sistema orgánico, tratada o no tratada, durante los últimos 5 años, independientemente de los signos de recidiva local o metástasis, con la excepción de carcinoma basocelular cutáneo localizado (extirpado ≥ 2 años antes de la aleatorización)
•Pacientes con infecciones sistémicas severas, actuales o en las 2 semanas previas a la aleatorización.
•Pacientes con QTc por encima del intervalo normal (punto de corte 450 mseg en los hombres, 470 mseg en las mujeres), o con antecedente de síndrome de QT largo
•Pacientes con algún antecedente de coagulopatía importante o enfermedad que requiera anticoagulación sistémica a largo plazo después del trasplante, que interferirían con la obtención de biopsias. Se permite el tratamiento con aspirina.
•Pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos < 1.500/mm3, o un recuento absoluto de leucocitos < 2.500/mm3.
•Signos de hepatopatía severa, incluido perfil hepático anormal (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] o bilirrubina total > 3 veces el límite superior de normalidad [ULN]).
•Pacientes con un trastorno severo del sistema digestivo (incluidos trastornos funcionales).
•Pacientes con cualquier afección que es de esperar que prohíba la terapia con la dosis plena de myfortic®, o la retirada de tacrolimus en el período de mantenimiento
•Pacientes con cualquier condición quirúrgica o médica que, en opinión del investigador, impide la inclusión en este ensayo
•Pacientes que no es probable que cumplan los requisitos del estudio o que sean incapaces de cooperar o comunicarse con el investigador.
•Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y mujeres que puedan quedarse embarazadas durante el estudio (véanse la información y las definiciones a continuación)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
El objetivo principal del estudio es demostrar que en los pacientes con trasplante renal de novo, las tasas de no inferioridad del fracaso de la eficacia -definido como la primera manifestación de rechazo agudo confirmado con biopsia tratado de grado ≥1A, pérdida del injerto, muerte, o pérdida para el seguimiento- se consiguen con al menos un régimen de AEB071 comparado con el régimen control en los 6 meses tras la primera dosis de la medicación del estudio (Simulect® y corticoesteroides se administrarán en todos los grupos de tratamiento).
En base a los datos disponibles [Stefoni et al (2005)] [Vincenti et al (2005)], se consideró que la tasa de fracaso de la eficacia fue del 10% en cada grupo de tratamiento. Se determinó que el margen de no inferioridad fue del 15%. Este margen es algo más alto que el utilizado en los ensayos pivotales en trasplante renal (10%), pero se puede justificar para un ensayo de Fase IIa.
En base a estos supuestos, un tamaño muestral de 65 pacientes en cada régimen de tratamiento tendrá una potencia del 81% para demostrar que un régimen de AEB071 no es más del 15% peor que el régimen control (prueba de dos colas, α=0,050).
El análisis se basará en la población ITT. El objetivo principal se evaluará comparando la siguiente hipótesis nula:
H0 : θT - θC ≥ 0,15: la proporción de pacientes que experimentan fracaso de la eficacia con un régimen de AEB071 (θT) es más alta que con el régimen control (θC) cerca de un 15% o más a los 6 meses.
La hipótesis alternativa es:
HA : θT - θC < 0,15: la proporción de pacientes que experimentan fracaso de la eficacia con un régimen de AEB071 es menos de un 15% más alta que la observada con el régimen control a los 6 meses.
Para evaluar la hipótesis nula, se calculará un intervalo de confianza (IC) bilateral del 95% basado en la prueba Z para la diferencia en las tasas de fracaso de la eficacia para cada régimen AEB071 – régimen control. Si el intervalo de confianza proporciona un límite superior de menos de 0,15, entonces se concluirá que ese régimen de AEB071 no es inferior al régimen control. Debido a que este es un estudio de Fase IIa, no se realizará ningún ajuste por multiplicidad. El IC bilateral del 95% de la diferencia entre los regímenes de tratamiento se calculará de la siguiente manera:
(θTi - θC) ± Z 0.025 *SED
donde θTi = estimación de Kaplan-Meier para la probabilidad de fracaso de la eficacia en un grupo de AEB071 (i=1,2) a los 6 meses
θC = estimación de Kaplan-Meier para la probabilidad de fracaso de la eficacia en el grupo control a los 6 meses
SED= raíz cuadrada de SETi2 + SEC2 para el régimen AEB i, i=1, 2
SETi= error estándar estimado para el régimen AEB i utilizando la formula de Greenwood, i=1, 2
SEC= error estándar estimado para el grupo control utilizando la formula de Greenwood
Se aplicarán métodos similares a otras medidas de eficacia: rechazo agudo confirmado con biopsia tratado de grado ≥ 1A; rechazo agudo confirmado con biopsia tratado de grado ≥ 1A, muerte, o pérdida del injerto; muerte, pérdida del injerto, o pérdida para el seguimiento; rechazos agudos tratados; rechazos agudos tratados, pérdida del injerto, muerte, pérdida para el seguimiento.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Information not present in EudraCT |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Pacientes indicarán la tolerabilidad gastrointestinal |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Combinación de AEB071A con otros productos medicos |
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| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Information not present in EudraCT |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Los pacientes deberán ser retirados del estudio por cualquiera de los siguientes motivos:
•Retirada del consentimiento*
•Pérdida para el seguimiento
•Muerte
•Razones administrativas (según las defina Novartis, p. ej., finalización prematura del (partes del) estudio)
*A los pacientes que retiren el consentimiento para el estudio se les pedirá que firmen un 2º Consentimiento Informado que permitiría la recogida limitada de datos clave. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
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