| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Sepsis grave
Severe sepsis |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 8 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10040047 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Los objetivos principales de este estudio son identificar el régimen posológico óptimo y demostrar que TAK-242 reduce la mortalidad total a los 28 días en los sujetos con sepsis grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los objetivos secundarios de este estudio son:
•Determinar el efecto farmacodinámico (FD) de TAK-242 sobre los niveles del factor de necrosis tumoral (TNF) α, la interleucina (IL) 6 y la interleucina (IL) 8.
•Determinar el efecto de TAK-242 sobre los niveles de IL-10, procalcitonina (PCT) y proteína C reactiva (PCR).
•Evaluar los efectos de TAK-242 sobre las funciones orgánicas (cardiovascular, respiratoria, hematológica, renal y hepática), determinados mediante la puntuación de la Valoración secuencial del fracaso orgánico (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA).
•Evaluar la seguridad de la administración de TAK-242.
•Caracterizar más a fondo el perfil farmacocinético (FC) de TAK-242 en pacientes con sepsis
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Information not present in EudraCT |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Pruebas clínicas de infección, definidas como la presencia de una fuente de infección conocida o probable que exige la administración de tratamiento antimicrobiano parenteral. Son ejemplos la presencia de polimorfonucleares en un líquido orgánico normalmente estéril (excepto la sangre), un cultivo o tinción de Gram positivos en un líquido orgánico normalmente estéril, un foco clínico de infección (p. ej., peritonitis fecal, herida con supuración, neumonía u otros indicios clínicos de infección sistémica [p. ej., púrpura fulminante]).
2. El sujeto deberá cumplir al menos 3 de los 4 criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) siguientes. Los episodios de este criterio deberán relacionarse con el comienzo de sepsis y no ser atribuibles a un proceso patológico subyacente ni a los efectos de un tratamiento concomitante.
-Una temperatura central >38°C o <36°C. La temperatura central se define como la temperatura rectal, en un catéter central, oral, timpánica o urinaria (la temperatura oral es aceptable para la temperatura alta pero no para la hipotermia, que tiene que confirmarse mediante la temperatura central).
-Frecuencia cardíaca >90 latidos por minuto. Si el sujeto sufre un proceso médico conocido (p. ej., bloqueo cardíaco) o está recibiendo tratamiento (p. ej., un betabloqueador) preventivo de la taquicardia, sólo deberán cumplirse dos de los 3 criterios de SRIS restantes.
- Frecuencia respiratoria >20 respiraciones/min o PaCO2 <32 mm Hg que exija respiración mecánica (a efectos de este estudio, se precisa respiración mecánica con hiperventilación).
-Recuento leucocitario total >12.000/mm3 o <4.000/mm3, o fórmula leucocitaria que muestre >10% de formas inmaduras (cayados).
3. El sujeto deberá tener sepsis con shock, insuficiencia respiratoria o ambos. El comienzo del shock séptico o la insuficiencia respiratoria deberá producirse ≤36 horas antes del inicio de la infusión del fármaco en estudio.
-Se considera shock séptico el que exige el uso de vasopresores (es decir, norpinefrina, dopamina, fenilefrina, epinefrina, vasopresina) por hipotensión arterial, a pesar de reanimación adecuada con líquidos durante más de 1 hora, o estado de volumen intravascular adecuado. La dobutamina y la dopexamina no se consideran vasopresores. La hipotensión arterial se define como una presión arterial sistólica <90 mm Hg (que no es resultado de la enfermedad o el tratamiento subyacentes del sujeto). Se entiende que existen una reanimación adecuada con líquidos o un estado de volumen intravascular adecuado cuando se dan una o más de las siguientes condiciones:
(i) presión arterial pulmonar enclavada de al menos 12 mm Hg.
(ii) presión venosa central de al menos 8 mm Hg o
(iii) si no está colocado un catéter (Swanz-Ganz) en la arteria pulmonar (AP), administración de vasopresores tras reanimación infructuosa con líquidos.
- La insuficiencia respiratoria se define como un cociente entre PaO2 y FiO2 <200 que exige respiración mecánica.
4. El sujeto o su representante legal ha dado el consentimiento informado por escrito, o es capaz de entender el inglés hablado o un idioma en el que exista una traducción homologada del consentimiento informado aprobado.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. El sujeto tiene menos de 18 años de edad.
2. Si es mujer, está embarazada o lactando.
3. El sujeto está recibiendo un tratamiento inmunosupresor, como ciclosporina, azatioprina o quimioterapia relacionada con el cáncer.
4. El sujeto tiene un recuento de granulocitos inferior a 1000/mm3, a menos que se crea que el descenso del recuento se debe a la sepsis.
5. El sujeto ha sufrido un infarto de miocardio agudo comprobado o supuesto en las 6 semanas previas al período pretratamiento.
6. El sujeto tiene antecedentes comprobados de insuficiencia cardíaca crónica grave acorde con la definición de las clases III o IV de la Clasificación Funcional de la New York Heart Association (NYHA) (apéndice F).
7. Se sabe que el sujeto sufre infección por el VIH con un recuento conocido de CD4 ≤50/mm3 o procesos en fase terminal conocidos (p. ej., leucoencefalopatía multifocal progresiva, infección sistémica por el complejo Mycobacterium avium).
8. El sujeto tiene antecedentes conocidos de déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
9. El sujeto tiene un nivel de metahemoglobina ≥5% en el período pretratamiento o antecedentes conocidos de metahemoglobinemia.
10. El sujeto está moribundo y se considera inminente el fallecimiento (en las 24 horas siguientes al reconocimiento de la sepsis).
11. El sujeto está clasificado como "no maniobras de resucitación" o "no tratamiento", o su familia no ha accedido a un tratamiento agresivo del proceso del sujeto.
12. No se espera que el sujeto sobreviva 28 días, y probablemente no se le aplicarán medidas de soporte vital debido a un proceso médico no corregible preexistente. Estarían en este caso los sujetos que tienen o se sospecha que tienen una neoplasia mal controlada u otros procesos en fase terminal (p. ej., cardiopatía terminal, paro cardíaco previo en las 2 semanas anteriores al período pretratamiento, neumopatía terminal, hepatopatía terminal, nefropatía terminal). El reclutamiento de sujetos con cáncer metastático conocido o sospechado deberá aprobarlo el Vanderbilt Cordinating Center (VCC) y se documentará antes de la aleatorización.
13. El sujeto tiene varices esofágicas, ictericia crónica, cirrosis o ascitis crónica conocidas.
14. El sujeto está en un estado vegetativo crónico o sufre un proceso neurológico similar a largo plazo .
15. El sujeto sufre hipertensión portal o insuficiencia hepática de clase C de Child-Pugh
16. El sujeto ha sufrido quemaduras agudas de tercer grado en más del 30% de la superficie corporal en las 120 horas previas al período pretratamiento.
17. El sujeto tiene hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas.
18. El sujeto tiene hipersensibilidad conocida a los componentes de TAK-242; es decir, es alérgico a los huevos y sus derivados o a la soja.
19. El sujeto ha participado en cualquier otro estudio de investigación (fármaco o producto sanitario), y/o tomado cualquier fármaco en investigaciónen un plazo de 30 días o 5 semividas del fármaco, el plazo que sea mayor, antes del inicio de la infusión del fármaco en estudio.
20. El sujeto no está dispuesto a someterse a una evaluación completa durante el período de estudio de 28 días, o el investigador piensa que no será capaz de hacerlo.
21. El sujeto es un trabajador de un centro de estudio o un familiar directo (p. ej., cónyuge, padre, hijo, hermano) de un trabajador de un centro de estudio que participa en la realización del estudio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
El criterio principal de valoración de la eficacia es la mortalidad total a los 28 días.
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son los efectos de TAK-242 sobre las funciones orgánicas (cardiovascular, respiratoria, hematológica, renal y hepática), determinados mediante la puntuación de la Valoración secuencial del fracaso orgánico (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA).
Los criterios de valoración exploratorios son la calidad de vida y las repercusiones de la administración de TAK-242 en la economía sanitaria.
El criterio de valoración farmacodinámico incluye TNF-α, IL-6, IL-8.
Los criterios de valoración farmacocinéticos son los perfiles de TAK-242, M-I y M-III.
Los criterios de valoración de la seguridad son los acontecimientos adversos, los resultados de las pruebas de laboratorio, las constantes vitales y los datos del ECG.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Information not present in EudraCT |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Information not present in EudraCT |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 22 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 27 |
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