Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2005-003632-22
Sponsor's Protocol Code Number:	WA19078
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2012-03-20
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2005-003632-22

A.3

Full title of the trial

An open-label, exploratory study of the pharmacokinetic and pharmacodynamic activity of rituximab in combination with methotrexate (MTX) in synovial tissue and in peripheral blood of patients with active rheumatoid arthritis

"Estudio abierto, exploratorio para evaluar la actividad farmacocinética y farmacodinámica de rituximab en combinación con metotrexato (MTX) en tejido sinovial y en sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide activa"

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

A study of the pharmacokinetic and pharmacodynamic activity of rituximab in combination with methotrexate (MTX) in synovial tissue and in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis.

Estudio para evaluar la actividad farmacocinética y farmacodinámica de rituximab en combinación con metotrexato (MTX) en tejido sinovial y en sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide.

A.4.1

Sponsor's protocol code number

WA19078

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	F. Hoffmann-La Roche Ltd.
B.1.3.4	Country	Switzerland
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	F. Hoffmann-La Roche Ltd
B.4.2	Country	Switzerland
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	F. Hoffmann-La Roche Ltd
B.5.2	Functional name of contact point	Trial Information Support Line-TISL
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Grenzacherstrasse 124
B.5.3.2	Town/ city	Basel
B.5.3.3	Post code	4070
B.5.3.4	Country	Switzerland
B.5.4	Telephone number	NANANANA
B.5.5	Fax number	NANANANA
B.5.6	E-mail	global.rochegenentechtrials@roche.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	MabThera
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Roche Registration Limited
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Germany
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Concentrate for solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Rituximab
D.3.9.1	CAS number	174722-31
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	10
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Yes
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	Yes
D.3.11.13.1	Other medicinal product type	Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Rheumatoid arthritis

Artritis reumatoide

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Joint inflammation

Inflamación de las articulaciones

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05]

MedDRA Classification

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

1. Investigar el patrón de depleción de células B (CD19+) en tejido sinovial y sangre periférica tras el tratamiento con rituximab (1000 mg iv x 2) en pacientes con AR activa.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

1. Investigar los cambios en los fenotipos celulares (células B, células T y células accesorias), citoquinas y biomarcadores en tejidos sinoviales y sangre periférica durante el tratamiento y el retratamiento con rituximab.
2. Establecer el perfil farmacocinético (PK) de rituximab en suero durante el tratamiento y el retratamiento.
3. Investigar la eficacia clínica de rituximab (ACR20, ACR50, ACR70, puntuación de la actividad de la enfermedad [DAS28] e índices de respuesta EULAR) durante el tratamiento y el retratamiento.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Capaz y dispuesto a proporcionar el consentimiento informado escrito y cumplir con los requerimientos del protocolo del estudio.
2. Pacientes con diagnóstico de AR activa mayor o igual a 3 meses antes de la visita basal, de acuerdo con los criterios de la ACR de 1987 revisados para la clasificación de AR (Anexo 2, página 1).
3. Edad 18-80 años.
4. En tratamiento para la AR de forma ambulatoria.
5. No respondió al tratamiento (por ausencia de eficacia) con 1 o más FAME (pero no anti-TNF u otro tratamiento biológico).
6. Deben presentar una respuesta inadecuada al MTX y han estado recibiendo y tolerando MTX a una dosis de 10-25 mg/semana (v.o. o parenteral) durante al menos 12 semanas, sin variar esta dosis (estable) durante 4 o más semanas antes de la visita basal.
7. Disposición a recibir folato oral mayor o igual a 5 mg/semana una vez o en dosis divididas.
8. Recuento de articulaciones tumefactas (SJC) y recuento de articulaciones dolorosas (TJC) mayor o igual a 6 (DAS28) [21])
9. Los pacientes deben poseer al menos una articulación activa adecuada para biopsia.
10.En la visita de selección, CRP mayor o igual a 0,6 mg/dl (6 mg/l) (mediante ensayo de alta sensibilidad) ó VSG mayor o igual a 28 mm/h
11. Positividad para FR en la visita de selección.
12. Se permite el uso de corticosteroides (menor o igual a 10 mg/día de prednisona o un fármaco equivalente) si la dosis ha permanecido estable durante 4 o más semanas antes de la visita basal y permanecerá con la misma dosis y frecuencia durante todo el estudio.
13. Se permite el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) si la dosis ha permanecido estable durante al menos 2 semanas antes de la visita basal y permanecerá con la misma dosis y frecuencia durante todo el estudio.
14. Los pacientes en edad fértil (varones y mujeres) deberán usar un medio fiable de anticoncepción (p. ej., anticonceptivo hormonal, parche, dispositivo intrauterino o de barrera) durante todo el estudio.
15. Las mujeres en edad fértil deberán presentar a una prueba de embarazo en orina negativa en las visitas de selección (antes de la vacunación) y basal, y en las visitas de estudio indicadas

E.4

Principal exclusion criteria

1. Enfermedad reumática autoinmunitaria distinta a la AR o afectación sistémica significativa secundaria a la AR (incluidas, entre otras, vasculitis, fibrosis pulmonar o síndrome de Felty).
2. Clase IV funcional, según la clasificación ACR del estado funcional de la Artritis Reumatoide .
3. Antecedentes o presencia de enfermedad articular inflamatoria distinta a la AR u otro trastorno reumático sistémico.
4. Diagnóstico de AR y/o AR antes de los 16 años de edad.
5. Cirugía ósea/articular (incluidas fusión articular, sustitución o sinovectomía) 12 semanas antes de la visita basal o programada en las 36 semanas previas a la primera infusión de rituximab.
6. Cualquier trastorno neurológico sistémico o vascular (congénito o adquirido)
7. Ausencia de acceso venoso periférico.
Medicamentos previos/concomitantes excluidos
1. Uso previo de anti-TNF o de otro tratamiento biológico.
2. Tratamiento previo con anti alfa 4 integrina.
3. Tratamiento con cualquier agente experimental en 4 semanas antes de la visita basal o 5 semividas del fármaco experimental.
4. Tratamiento previo con tratamientos de depleción celular, incluidos agentes experimentales.
5. El tratamiento concurrente con cualquier FAME (distinto a MTX) deberá interrumpirse 4 semanas antes de la visita basal, a excepción de la leflunomida (8 semanas o 2 semanas después de 11 días de lavado con colestiramina estándar o carbón activado).
6. Contraindicaciones a MTX o intolerancia o contraindicaciones a los esteroides iv.
7. Uso de corticosteroides intraarticulares o parenterales 4 semanas antes de la visita basal. No está permitido el tratamiento intraarticular de las articulaciones seleccionadas para la biopsia durante todo el estudio.
8. Inmunización con cualquier vacuna 4 semanas antes de la primera infusión de rituximab o inmunización prevista con una vacuna con microorganismos vivos o atenuados en cualquier momento durante el estudio. Debe estudiarse el registro de vacunación del paciente y la necesidad de inmunización, véase la Sección 4.5)
Exclusiones por seguridad general
1. Antecedentes de reacciones alérgicas graves o anafilácticas a un anticuerpo monoclonal.
2. Enfermedad cardiovascular y/o pulmonar significativa (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva).
3. Signos de enfermedades concomitantes no controladas, tales como trastornos neurológicos, renales, hepáticos, endocrinos o gastrointestinales que, en opinión del investigador, impedirían la participación del paciente.
4. Infección activa conocida de cualquier tipo (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) o cualquier episodio mayor de infección que requiere hospitalización o tratamiento con antibióticos iv en las 4 semanas anteriores a la visita de selección o antibióticos orales en las 2 semanas previas a la visita basal.
5. Antecedentes de infección de tejidos profundos (p. ej., fascitis, abscesos, osteomielitis) en las 52 semanas anteriores a la visita basal.
6. Antecedentes de infección grave crónica o recurrente (se deberá realizar una radiografía torácica en la visita de selección si no se ha realizado en los 3 meses anteriores a la misma para descartar la existencia de infección respiratoria significativa).
7. Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o activa), incluidos antecedentes conocidos de infección por VIH.
8. Antecedentes de cáncer, incluidos tumores sólidos, neoplasias malignas hematológicas y carcinoma in situ (a excepción de los carcinomas espinocelulares y de células basales de la piel escindidos y curados).
9. Tabaquismo o drogadicción activa o antecedentes de drogadicción 6 meses de la visita basal.
10. Mujeres embarazadas o madres en periodo de lactancia.
Criterios le laboratorio de exclusión (en las visitas de selección o basal)
1. Prueba de embarazo en orina positiva en la visita de selección (antes de la vacunación) o en la visita basal (justo antes de la primera infusión de rituximab).
2. Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos frente a hepatitis C (HCV Ab) o VIH.
3. Niveles de IgG inferiores a 5,0 y/o de IgM inferior esa 0,44 mg/ml.
4. Hemoglobina < 8,0 g/dl.
5. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 103/mcrl*.
*Obsérvese que los criterios de exclusión marcados con un asterisco son aplicables la semana 24 y en cada retratamiento.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Cambio en el recuento absoluto de células B (CD19+) en tejido sinovial las semanas 12, 24 y 36, y en sangre periférica las semanas 4, 12, 24, 36 y 48, con respecto a los valores basales.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

En tejido sinovial las semanas 12, 24 y 36, y en sangre periférica las semanas 4, 12, 24, 36 y 48.

E.5.2

Secondary end point(s)

? El cambio en el recuento absoluto de células que expresan otros marcadores clave de células B (CD20+ y CD22+) en tejido sinovial las semanas 12, 24 y 36, y en sangre periférica las semanas 4, 12, 24, 36 y 48, con respecto a los valores basales.
? El cambio en los niveles de las citoquinas clave (IL-1beta, TNF-alfa, IL-4, IL-6, IL-10 y IL-13) en suero los días 15 y 183 y las semanas 4, 12, 24, 36 y 48, con respecto a los valores basales.
? El cambio en los niveles de las citoquinas clave (IL-1beta, TNF-alfa, IL-6, y IL-10) en tejido sinovial las semanas 12, 24 y 36, con respecto a los valores basales.
? EL cambio en la expresión de ARN de marcadores de apoptosis (c-myc y BAX) en sangre periférica los días 15 y 183, con respecto a los valores basales.
? La proporción de pacientes con ACR20*, ACR50 y ACR70 las semanas 24, 36 y 48.
? El cambio en la puntuación DAS28 (-VSG) las semanas 24, 36 y 48, con respecto a los valores basales.
? Los índices de respuesta EULAR las semanas 24, 36 y 48.
? Los cambios en el conjunto ACR (SJC, TJC, HAQ, evaluaciones globales realizadas por los pacientes y por el facultativo, dolor, CRP y VSG) en el tiempo con respecto al nivel basal.
? Los cambios en la puntuación radiográfica total Sharp, le puntuación de erosiones y la puntuación del estrechamiento del espacio articular las semanas 24 y 48, con respecto al nivel basal.
* Obsérvese que el recuento de articulaciones DAS28 se usa para calcular los índices de respuesta ACR, según los análisis exploratorios de los estudios de fase II y III de rituximab que mostraron resultados similares con DAS28 en comparación con un recuento articular estándar de 66/68).

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Ver sección E.5.2

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

Yes

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

Yes

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised

E.8.1.2

Open

Information not present in EudraCT

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

Yes

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

La duración del estudio es de 48 semanas con evaluación del criterio de valoración principal las 12, 24, 36 y 48 semanas. Se podrá administrar tratamiento adicional durante hasta un total de 3 años.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

Information not present in EudraCT

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

Information not present in EudraCT

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

Information not present in EudraCT

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

Information not present in EudraCT

F.1.1.5

Children (2-11years)

Information not present in EudraCT

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

Information not present in EudraCT

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

F.4.2.2

In the whole clinical trial

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

Seguimiento de seguridad (SS): Para todos los pacientes que se retiren del estudio o que completen el periodo de tratamiento total (3 años), y cuyos recuentos de células B (CD19+) periféricas no han recuperado su valor basal o del límite inferior normal (lo menor). 1ª visita del SS 4 semanas después de la finalización o retirada del estudio y después durante un total de 3 años hasta que el recuento de células CD19+ periféricas retorne a su valor basal o al límite inferior normal (lo menor).

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2006-11-22

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2006-11-09

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2012-05-10

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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