| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic, HER2 negative breast carcinoma |
| carcinoma mammario metastatico, HER2 negativo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare Progression Free survival (PFS) in patients randomised to - bevacizumab 7.5 mg/kg and docetaxel 100 mg/mq q3wk versus docetaxel 100 mg/mq and bevacizumab placebo q3wk or - bevacizumab 15 mg/kg and docetaxel 100 mg/mq q3wk versus docetaxel 100 mg/mq and bevacizumab placebo q3wk. |
| Confrontare la Sopravvivenza Libera da Progressione (Progression Free Survival = PFS) nelle pazienti randomizzate al trattamento con bevacizumab 7,5 mg/kg e docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane rispetto a docetaxel 100 mg/m2 e bevacizumab placebo ogni 3 settimane. oppure bevacizumab 15 mg/kg e docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane rispetto a docetaxel 100 mg/m2 e bevacizumab placebo ogni 3 settimane |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare - Best Overall Response (OR); - Duration of Response (DR); - Time to treatment failure (TTF) in patients randomised to - bevacizumab 7.5 mg/kg and docetaxel 100 mg/mq q3wk versus docetaxel 100 mg/mq and bevacizumab placebo q3wk - bevacizumab 15 mg/kg and docetaxel 100 mg/mq q3wk versus docetaxel 100 mg/mq and bevacizumab placebo q3wk. To compare Overall Survival (OS) in patients randomised to bevacizumab plus docetaxel versus patients randomised to docetaxel plus placebo. To determine the safety and tolerability of combining bevacizumab 7.5 mg/kg/q3wks or 15 mg/kg/q3wks with docetaxel 100 mg/mq. To assess the change in quality of life in the bevacizumab and control arms. |
| Confrontare La migliore risposta globale (OR) La durata della risposta (DR) Il tempo al fallimento del trattamento (Time to Treatment Failure = TTF) nelle pazienti randomizzate al trattamento con:- bevacizumab 7,5 mg/kg e docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane rispetto a docetaxel 100 mg/m2 e bevacizumab placebo ogni 3 settimane.- bevacizumab 15 mg/kg e docetaxel 100 mg/m2 ogni 3 settimane rispetto a docetaxel 100 mg/m2 e bevacizumab placebo ogni 3 settimane.Confrontare la Sopravvivenza Globale (Overall Survival = OS) nelle pazienti randomizzate al trattamento con bevacizumab e docetaxel rispetto a quelle randomizzate al trattamento con docetaxel e placebo.Determinare la sicurezza e la tollerabilita` dell associazione di bevacizumab 7,5 mg/kg ogni 3 settimane o 15 mg/kg ogni 3 settimane con docetaxel 100 mg/m2.Valutare le variazioni della qualita` della vita dei pazienti nel braccio trattato con bevacizumab ed in quello di controllo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Female only. 2. Age > 18 years. 3. Able to comply with the protocol. 4. ECOG PS of 0 or 1 5. Life expectancy of > 12 weeks. 6. Written informed consent (Informed Consent document to be approved by the institution s Independent Ethics committee [IEC]) obtained prior to any study specific screening. 7. Patients with histologically or cytologically confirmed, HER 2 negative, pre- or postmenopausal adenocarcinoma of the breast with measurable or non measurable locally recurrent or metastatic disease, who are candidates for chemotherapy. Locally recurrent disease must not be amenable to resection with curative intent. 8. Documented ER/PR status. 9. Prior adjuvant chemotherapy is allowed as long as the last dose of chemotherapy was not within 6 months prior to randomization. However, if adjuvant chemotherapy: was taxane based, patients are only eligible if they received their last adjuvant chemotherapy > 12 months prior to randomization. was anthracycline based, the maximum cumulative dose of prior anthracycline therapy must not exceed 360 mg/m2 for doxorubicin and 720 mg/m2 for epirubicin. 10. Adequate left ventricular ejection function at baseline, defined as LVEF not below the institutional lower limit of normal by either echocardiogram or MUGA. 11. The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR, or appropriate monitoring test is within therapeutic limits and the patient has been on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks at the time of randomization. Patients not receiving anti coagulant medication must have an INR < 1.5 and aPTT < 1.5 x ULN within 7 days of randomization. |
| 1. Solo soggetti di sesso femminile. 2. Eta` >18 anni. 3. Abilita` a seguire il protocollo. 4. Performance Status (PS) secondo l ECOG 0 o 1 5. Aspettative di vita >12 settimane. 6. Consenso informato scritto (modulo di Consenso Informato che deve essere approvato dal Comitato Etico Indipendente dell istituto [IEC]) da somministrare prima di qualunque screening specifico dello studio. 7. Pazienti affette da adenocarcinoma mammario pre- o post-menopausale, HER2-negativo, confermato dagli esami istologici o citologici, con malattia localmente ricorrente o metastatica , misurabile o non misurabile, che siano candidate alla chemioterapia. La malattia ricorrente a livello locale non deve essere sottoponibile a resezione con intento curativo. 8. Stato ER/PR documentato. 9. Una precedente chemioterapia adiuvante e` ammessa solo se l ultima dose non e` stata assunta entro 6 mesi prima della randomizzazione. Tuttavia, in ogni caso, se la chemioterapia adiuvante: era a base di taxani, le pazienti sono eleggibili solo se hanno ricevuto l ultima chemioterapia adiuvante >12 mesi prima della randomizzazione. era a base di antracicline, la dose cumulativa massima della terapia precedente con antracicline non deve superare i 360 mg/m2 per la doxorubicina e i 720 mg/m2 per l epirubicina. 10. Adeguata frazione di eiezione del ventricolo sinistro al basale, definita come LVEF non inferiore al livello minimo di normalita` istituzionale, in base ai risultati dell ecocardiogramma o del MUGA. 11. L impiego di anticoagulanti a dose piena per via orale o parenterale e` consentito se l INR o un test di monitoraggio appropriato risulti entro i limiti terapeutici e la paziente sia stata trattata con dosi stabili di anticoagulanti per almeno due settimane al tempo della randomizzazione. Le pazienti non sottoposte a terapia con anticoagulanti devono presentare valori di INR <1,5 e un aPTT <1,5 volte il limite superiore di normalita` ( ULN) entro 7 giorni dalla randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Exclusion Criteria 1.Previous chemotherapy for metastatic or locally recurrent breast cancer. Prior hormonal therapy for locally recurrent or metastatic disease is allowed but must have been discontinued at least 3 weeks prior randomization. 2.Patients must have received no radiotherapy for the treatment of metastatic disease, however patients who have received adjuvant radiotherapy as part of the treatment of early breast cancer are eligible if the last fraction of radiotherapy was administered occurred at least 6 months prior to randomization.Radiotherapy administered for the relief of metastatic bone pain is allowed prior to study entry, but No more than 30% of marrow-bearing bone should have been irradiated The last fraction of radiotherapy should not have been administered within 3 weeks prior to randomization. 3.Other primary tumors within the last 5 years before randomization, except for adequately controlled limited basal cell, or squamous carcinoma of the skin, or carcinoma in situ of the cervix 4.Evidence of spinal cord compression or brain metastases.A CT or MRI of the brain must be performed within 4 weeks prior to randomization if the presence of metastases at these sites is suspected. 5.History or evidence upon physical/neurological examination of CNS disease unrelated to cancer, unless adequately treated with standard medical therapy e.g.uncontrolled seizures. 6.Major surgical procedure, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or anticipation of the need for major surgery during the course of the study treatment. 7.Minor surgical procedures, within 24 hours prior to randomization. 8.Pre-existing peripheral neuropathy > CTC grade 2 at randomization 9.Inadequate bone marrow function: ANC: < 1.5 x 109/L, Platelet count < 100 x 109/L and Hemoglobin < 9 g/dL. 10.Inadequate liver function: Serum (total) bilirubin above the normal limit for the institution, and or AST & ALT >2.5 x ULN ( > 5 x ULN in patients with liver metastases) Patients are not eligible for the study if they have: AST/ALT levels greater than 1.5 times ULN concurrent with serum alkaline phosphatase levels of greater than 2.5 times the ULN at baseline or ALT/AST greater than ULN concurrent with alkaline phosphatase greater than 6 times the upper limit of normal 11.Inadequate renal function Serum Creatinine >2.0 mg/dL or 177 micromol/L Urine dipstick for proteinuria > 2+. Patients with  2+ proteinuria on dipstick analysis at baseline should undergo a 24 hour urine collection and must demonstrate <1g of protein/24hr. 12.Chronic daily treatment with aspirin (> 325 mg/day) or clopidogrel (>75 mg/day). 13.Chronic daily treatment with corticosteroids (dose of > 10 mg/day methylprednisolone equivalent) (excluding inhaled steroids). 14.History or evidence or inherited bleeding diathesis or coagulopathy with the risk of bleeding. 15.Uncontrolled hypertension (systolic > 150 mmHg and/or diastolic > 100 mmHg) or clinically significant (i.e.active) cardiovascular disease: CVA/stroke (≤ 6 months prior to randomization), myocardial infarction (≤ 6 months prior to randomization), unstable angina, New York Heart Association (NYHA) Grade II or greater congestive heart failure, or serious cardiac arrhythmia requiring medication. 16.Serious non-healing wound, peptic ulcer, or bone fracture. 17.History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intra-abdominal abscess within 6 months of randomization. 18.Active infection requiring i.v.antibiotics at randomization 19.Pregnant or lactating females.Serum pregnancy test to be assessed within 7 days prior to randomization, or within 14 days with a confirmatory urine pregnancy test within 7 days prior to study treatment start. |
| 1.Precedente chemioterapia per tumore della mammella metastatico o localmente ricorrente. E` consentita una precedente terapia ormonale per malattia localmente ricorrente o metastatica, ma tale terapia deve essere stata interrotta almeno 3 settimane prima della randomizzazione. 2.Le pazienti non devono aver ricevuto radioterapie per il trattamento della malattia metastatica, ma, nel caso in cui siano state sottoposte a radioterapia adiuvante come parte del trattamento del tumore primitivo della mammella , sono eleggibili se l ultima frazione della radioterapia e` stata somministrata almeno 6 mesi prima della randomizzazione.La radioterapia somministrata per alleviare il dolore osseo metastatico e` ammessa prima dell ingresso nello studio, ma Non deve essere stato irradiato piu` del 30% di osso midollare. L ultima frazione di radioterapia non deve essere stata somministrata nelle 3 settimane prima della randomizzazione. 3.Presenza di altri tumori primitivi entro gli ultimi 5 anni prima della randomizzazione, a meno che non si tratti di un carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o di un carcinoma in situ del collo dell utero adeguatamente controllati e limitati. 4.Evidenza di compressione del midollo spinale o di metastasi cerebrali.E necessario eseguire una TAC o una RMN del cervello entro 4 settimane prima della randomizzazione qualora si sospetti la presenza di metastasi in tali sedi. 5.Anamnesi o evidenza all esame fisico/neurologico di malattie del SNC non correlate al tumore, a meno che non siano state trattate con terapia medica standard, ad esempio crisi epilettiche non controllate. 6.Interventi di chirurgia maggiore, biopsie aperte o lesioni traumatiche significative entro 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessita` di interventi di chirurgia maggiore nel corso del trattamento nello studio. 7.Interventi di piccola chirurgia entro 24 ore prima della randomizzazione. 8.Neuropatia periferica preesistente > CTC di grado 2 alla randomizzazione 9.Funzione inadeguata del midollo osseo: ANC: <1,5 x 109/L, conta piastrinica <100 x 109/L ed emoglobina <9 g/dL. 10.Funzione epatica inadeguata: Bilirubina sierica (totale) oltre il limite normale per l istituto e/oppure AST e ALT >2,5 volte l ULN (>5 volte l ULN in pazienti con metastasi epatiche) Le pazienti non sono eleggibili per lo studio se presentano: Livelli di AST/ALT 1,5 volte superiori all ULN in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina 2,5 volte superiori all ULN al basale oppure Livelli di ALT/AST superiori all ULN in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina 6 volte piu` elevati rispetto al limite superiore di normalita`. 11.Funzione renale inadeguata Creatinina sierica >2,0 mg/dL o 177 micromol/L Esame della proteinuria su urine mediante dipstick >2+.Le pazienti con proteinuria >2+ all analisi delle urine mediante dipstick al basale devono essere sottoposte ad una raccolta delle urine delle 24 ore e devono altresi` presentare <1 g di proteine nelle 24 ore. 12.Trattamento cronico quotidiano con aspirina (>325 mg al giorno) o clopidogrel (>75 mg al giorno). 13.Trattamento cronico quotidiano con corticosteroidi (dose equivalente a 10 mg al giorno di metilprednisolone) (esclusi gli steroidi inalati). 14.Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o di coagulopatia con rischio di emorragia. 15.Ipertensione non controllata (pressione sistolica >150 mmHg e/o diastolica >100 mmHg) o malattie cardiovascolari clinicamente significative (cioe` attive): CVA/ictus (<6 mesi prima della randomizzazione), infarto del miocardio (<6 mesi prima della randomizzazione), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o aritmia cardiaca grave che richieda un trattamento farmacologico. 16.Ferite gravi non rimarginate, ulcera peptica o fratture ossee. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The final analysis of the primary efficacy endpoint PFS will take place after approximately a total of 430 events have occurred in the three treatment arms, which is expected to be 8 months after the date of the last patient entry. |
| L'analisi finale del PFS, l'obiettivo primario dell'efficacia, verra' effettuata dopo la comparsa di circa 430 eventi determinati nelle tre braccia di trattamento, corrispondenti approssimativamente a 8 mesi dalla data dell'ultimo paziente arruolato. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarcatori e marcatori di valore predittivo |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Lo studio si concludera` alla data dell`ultima visita dell`ultima paziente, che partecipa allo studio o dopo l`ultima raccolta di dati il 28 febbraio 2010, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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