| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Brain Metastases in Subjects with ErbB2-Positive Breast Cancer |
| Trattamento di metastasi cerebrali in soggetti con carcinoma mammario |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061287 |
| E.1.2 | Term | Metastases to nervous system |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine CNS objective response rate to lapatinib monotherapy in subjects with progressive brain metastases from ErbB2-overexpressing breast cancer. A CNS objective response is defined as either a Complete Response (CR) or Partial Response (PR), as assessed by volumetric analysis of magnetic resonance imaging (MRI), provided there is no progression of systemic disease outside of the CNS, increasing steroid requirements, or worsening of tumor-related neurological signs or symptoms (NSS). |
| Determinare la percentuale di risposta obiettiva a Lapatinib a livello del SNC, in soggetti con metastasi cerebrali in progressione da carcinoma mammario ErbB2 positivo. La risposta obiettiva a livello del SNC e' definita sia come Risposta Completa (CR) che come Risposta Parziale (PR), tramite analisi volumetrica della Risonanza Magnetica (MRI), in assenza di progressione della malattia a livello sistemico, di un aumento dell'assunzione di steroidi o di un peggioramento di segni e sintomi neurologici (NSS) correlati al tumore |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| •To determine improvement in tumor-related neurological signs and symptoms (NSS), measured using the Neurological Examination Worksheet. •To determine the percentage of subjects who obtain a CNS objective response or improvement in baseline NSS. •To determine duration of CNS objective response. •To determine percentage of subjects with CNS disease control (complete response, partial response or stable disease) at 6 months of lapatinib therapy. •To determine time to progression at any site. •To determine overall survival (OS). •To describe and summarize site of first progression and cause of death. •To determine the qualitative and quantitative toxicities associated with oral lapatinib, given at a dose of 750 mg BID. |
| •Determinare il miglioramento di segni e sintomi neurologici (NSS) correlati al tumore,misurati con il Neurological Examination Worksheet.•Determinare la percentuale di soggetti con risposta obiettiva a livello del SNC o miglioramento dei segni e sintomi neurologici al basale.•Determinare la durata della risposta obiettiva a livello del SNC.•Determinare la percentuale di soggetti in cui la malattia a livello del SNC e' controllata (Risposta Completa,Risposta Parziale o Malattia Stabile) dopo 6 mesi di terapia con Lapatinib.•Determinare il tempo alla progressione in una qualunque sede tumorale.•Determinare la sopravvivenza globale (OS).•Descrivere la sede della prima progressione e la causa di decesso.•Determinare la tossicita' associata a Lapatinib orale,somministrato alla dose di 750 mg BID. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-2; • Subjects must have histologically or cytologically confirmed invasive breast cancer, with Stage IV disease; • ErbB2 overexpressing breast cancer, defined as 3+ staining by immunohistochemistry (IHC), or 2+ staining by IHC in conjunction with ErbB 2 gene amplification by FISH, or ErbB2 gene amplification by FISH alone (in subjects whose tumor blocks were not assessed by IHC). Subjects with tumors that are 2+ by IHC but negative by FISH assay are ineligible. • At least one measurable lesion in the brain, defined as any lesion equal to 10 mm in longest dimension on T1-weighted, gadolinium-enhanced MRI; • Prior treatment of brain metastases with whole brain radiotherapy (WBRT) and/or stereotactic radiosurgery (SRS); • Unequivocal evidence of new and/or progressive lesions in the brain on an imaging study; Note: Subjects with progressive brain lesions are not required to meet RECIST criteria for CNS progression in order to be eligible for this study. • Prior treatment with trastuzumab, either alone or in combination with chemotherapy is required. Trastuzumab must be discontinued at least 2 weeks prior to enrollment on study; • Cardiac ejection fraction within institutional range of normal as measured by echocardiogram. MUGA scans will be accepted in cases where an echocardiogram cannot be performed or is inconclusive; • Female subjects with child bearing potential or male subjects able to father a child must be completely abstinent from intercourse or use acceptable methods for birth control during the course of the study; • Subjects must have normal organ and marrow function as defined below: SYSTEM LABORATORY VALUES Hematologic ANC (absolute neutrophil count) 1.0 x 109/L Hemoglobin  9 g/dL (after transfusion if needed) Platelets  50 x 109/L Hepatic Albumin  2.5 g/dL Serum bilirubin  1.5x ULN unless due to Gilbert's syndrome AST and ALT  5x ULN if documented liver metastases  3x ULN without liver metastases Renal Serum Creatinine  2.0 mg/dL or Calculated Creatinine Clearance*  25 mL/min *Calculated by the Cockcroft and Gault Method |
| Un soggetto e' eleggibile nello studio solo se vengono soddisfatti tutti i seguenti criteri: 1.Consenso Informato scritto; 2.Eta' ≥ 18 anni; 3.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-2; 4.Aspettativa di vita di almeno 12 settimane; 5.Pazienti con carcinoma mammario invasivo, confermato istologicamente o citologicamente, con malattia di stadio IV; 6.Carcinoma mammario ErbB2 positivo definito da valori pari a +3 con colorazione immunoistochimica (IHC), oppure +2 con IHC unitamente a overespressione ErbB2 con FISH, oppure soltanto con overespressione ErbB2 con FISH (in soggetti con blocchi tumorali non valutati con IHC). I soggetti con tumore +2 con IHC, ma negativi al test FISH non sono eleggibili; 7.Almeno una lesione cerebrale misurabile, cioe' con dimensioni di almeno 10 mm (diametro maggiore) tramite RMN con gadolinio T1 pesata; 8.Precedente trattamento delle metastasi cerebrali con radioterapia panencefalica (WBRT) e/o radiochirurgia stereotassica (SRS); 9.Evidenze inequivocabili di nuove lesioni cerebrali e/o in progressione con documentato studio per immagini; Nota: ai fini dell'eleggibilita' allo studio i soggetti con lesioni cerebrali in progressione non devono soddisfare i criteri RECIST per la progressione a livello del SNC. 10.E' richiesto precedente trattamento con Trastuzumab, in monoterapia o in combinazione con chemioterapia. Trastuzumab deve essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'ingresso in studio; 11.La frazione di eiezione cardiaca valutata con Ecocardiogramma deve rientrare nell'intervallo di normalita' dell'Istituto. E' accettato il test MUGA nei casi in cui l'Ecocardiogramma non puo' essere eseguito o risulta inadeguato; 12.E' richiesto che siano trascorse almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, o terapia ormonale per il trattamento del tumore ed e' richiesto che gli effetti collaterali associati con la precedente terapia siano sufficientemente risolti e stabilizzati. Concomitante terapia con bifosfonati e' consentita; 13.E' richiesto che siano trascorse almeno 3 settimane da interventi chirurgici maggiori; 14.Soggetti in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale; 15.Donne e uomini potenzialmente fertili devono astenersi completamente da rapporti sessuali o utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite per tutta la durata dello studio; 16.Soggetti che abbiano completato tutte le procedure di screening come riportato nel protocollo; 17.Soggetti che abbiano funzionalita' d'organo e midollare nella norma, definite dai seguenti valori: FUNZIONALITA' VALORI DI LABORATORIO Ematologia ANC (conta assoluta dei neutrofili) 1,0 x 109/l Emoglobina  9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria) Piastrine  50 x 109/l Epatica Albumina  2,5 g/dl Bilirubina nel siero  1,5x ULN se non dovuta a sindrome di Gilbert AST e ALT  5x ULN in caso di metastasi epatiche documentate  3x ULN senza metastasi epatiche Renale Creatinina nel siero  2,0 mg/dl o Clearance della creatinina*  25 ml/min *Calcolata con il metodo di Cockcroft e Gault |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| • Subjects who have had chemotherapy or radiotherapy within 2 weeks prior to entering the study or who have unresolved or unstable, serious toxicity from prior administration of another investigational drug and/or of prior cancer treatment. • Concurrent treatment with an investigational agent or participation in another treatment clinical trial. • Subjects receiving concurrent chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, biologic therapy (including an ErbB1 and/or ErbB2 inhibitor), or hormonal therapy for treatment of their cancer. Hormone therapy for ovarian suppression which has been used for > 6 months, during which time there has been disease progression in the brain, is allowed. Concurrent treatment with bisphosphonates is allowed. • Subjects with leptomeningeal carcinomatosis as the only site of CNS involvement. • History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical composition (quinazolines) to lapatinib . • Concurrent treatment with medications that are either inducers or inhibitors of CYP3A4 is prohibited. (For important exceptions, refer to Section Error! Reference source not found., Prohibited Medications). • Malabsorption Syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel. Subjects with active, uncontrolled ulcerative colitis are also excluded. • History of immediate or delayed hypersensitivity reaction to gadolinium contrast agents, or other contraindication to gadolinium contrast. • Other known contraindication to MRI, such as a cardiac pacemaker, implanted cardiac defibrillator, brain aneurysm clips, cochlear implant, ocular foreign body, or shrapnel. • Pre-existing severe cerebral vascular disease, such as stroke involving a major vessel, CNS vasculitis, or malignant hypertension. • Active cardiac disease, defined as one or more of the following: • History of uncontrolled or symptomatic angina • History of arrhythmias requiring medications, or clinically significant, with the exception of asymptomatic atrial fibrillation requiring anticoagulation • Myocardial infarction < 6 months from study entry • Uncontrolled or symptomatic congestive heart failure • Left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institutional normal limit • Any other cardiac condition, which in the opinion of the treating physician, would make this protocol unreasonably hazardous for the subject • Uncontrolled infection. • History of other malignancy, except for curatively treated basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ of the cervix. Subjects with other malignancies who have been disease-free for at least 5 years are eligible. • Pregnant or lactating females. |
| Un soggetto non e' eleggibile nello studio se viene soddisfatto anche uno solo dei seguenti criteri: 1.Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia nelle due settimane precedenti l'ingresso in studio o che hanno manifestato tossicita' grave irrisolta o instabile in seguito alla somministrazione precedente di altri farmaci in fase di ricerca e/o alla precedente terapia antitumorale; 2.Terapia concomitante con un farmaco in fase di ricerca o partecipazione ad un altro trial clinico di trattamento; 3.Soggetti che ricevono concomitante chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica (compresi inibitori di ErbB1 e/o ErbB2) o terapia ormonale per il trattamento del tumore. La terapia ormonale per la soppressione ovarica somministrata per oltre 6 mesi, durante i quali la malattia e' progredita a livello cerebrale, e' consentita. E' ammesso anche il trattamento concomitante con bisfosfonati; 4.Soggetti con carcinomatosi leptomeningea come unica sede di malattia a livello del SNC; 5.Storia di reazioni allergiche attribuite a composti chimicamente simili a Lapatinib (chinazoline); 6.Terapia concomitante con farmaci che inducono o inibiscono CYP3A4 non e' consentita (Per eccezioni si rimanda alla Sezione 8.2, Prohibited Medications del Protocollo di studio); 7.Sindrome da malassorbimento, malattia che condiziona significativamente la funzionalita' gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue. Sono esclusi anche i soggetti con colite ulcerosa attiva non controllata; 8.Storia di reazione di ipersensibilita' immediata o ritardata ad agenti di contrasto a base di gadolinio, o altra controindicazione al gadolinio; 9.Altra controindicazione nota alla RMN, come pacemaker cardiaco, defibrillatore cardiaco, clip per aneurisma cerebrale, impianto cocleare, corpo estraneo oculare o shrapnel; 10.Malattia o condizione clinica concomitante che renderebbe il soggetto inadeguato alla partecipazione allo studio o qualsiasi grave disordine medico o psichiatrico che interferirebbe con la safety del soggetto; 11.Demenza, stato mentale alterato, o qualsiasi condizione psichiatrica che non consentirebbe la comprensione del consenso informato; 12.Grave malattia vascolare cerebrale preesistente, quale ictus a carico di un vaso principale, vasculite del SNC o ipertensione maligna; 13.Cardiopatia attiva, definita da uno o piu' dei seguenti disturbi: •storia di angina non controllata o asintomatica •storia di aritmie che necessitano di farmaci o clinicamente significative, a eccezione della fibrillazione atriale asintomatica che richiede trattamento anticoagulante •Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio •Insufficienza cardiaca congestizia non controllata o sintomatica •Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite di normalita' dell'Istituto •Altra patologia cardiaca che, a giudizio del Medico, renderebbe il protocollo troppo rischioso per il soggetto 14.Infezione non controllata; 15.Storia di altri tumori maligni, eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose o carcinoma in situ della cervice resecato con successo. Sono eleggibili soggetti con storia di altri tumori maligni risolti da almeno 5 anni; 16.Donne in gravidanza o in allattamento. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary indicator of drug efficacy is CNS objective response rate. A CNS objective response is defined as the percentage of subjects achieving either a CR or PR, as assessed by volumetric analysis of brain MRI, provided there is no progression of systemic disease outside of the CNS, increasing steroid requirements, or worsening of NSS. This will be based on responses when subjects in each cohort have had the potential to be followed for a minimum of 16 weeks. In either cohort if there are 16 or fewer responders among all 110 subjects, then this will support the null hypothesis (RR10%). If there are 17 or more responders, then the data will support the alternative hypothesis (RR20%). The response rates in each cohort will be presented with unadjusted exact 95% confidence limits. A minimum of 19 responders (17.3% response rate) will ensure a lower 95% confidence limit for the underlying response rate of at least 10%. The primary population for this analysis will be the MITT population. However, this analysis will be repeated on the ITT population. |
| L'indicatore primario dell'efficacia del farmaco e' la percentuale di risposta obiettiva a livello del SNC. Si definisce risposta obiettiva a livello del SNC la percentuale di soggetti in cui si manifesta una CR o una PR, secondo la valutazione dell'analisi volumetrica della RMN encefalica, purche' non vi sia progressione della malattia sistemica extra SNC, aumento della necessita' di assumere steroidi o peggioramento di segni e sintomi neurologici. Questa valutazione si basera' sulle risposte ottenute quando i soggetti di ciascuna coorte saranno stati seguiti per un minimo di 16 settimane. Se una coorte comprendera' 16 responder o meno sui 110 soggetti totali, il dato avvalorera' l'ipotesi nulla (RR  10%). Se comprendera' 17 o piu' responder, i dati supporteranno l'ipotesi alternativa (RR  20%). La popolazione primaria di questa analisi sara' la popolazione MITT. L'analisi sara' comunque ripetuta anche sulla popolazione ITT. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Information not present in EudraCT |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| La sperimentazione si considera conclusa al completamento dell'ultimo follow up dell'ultimo paziente in studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
