Clinical Trial Results:
Phase III, randomised, double-blind, stratified comparative, placebo controlled, parallel group, multicentre study to assess the effect of deep subcutaneous injections of lanreotide Autogel 120 mg administered every 28 days on tumour progression free survival in patients with non functioning entero-pancreatic endocrine tumour.
Summary
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EudraCT number |
2005-004904-35 |
Trial protocol |
GB NL BE DK CZ GR SE DE AT IT SK ES |
Global end of trial date |
09 Apr 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Jun 2016
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First version publication date |
04 Jun 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Protocol2-55-52030-726
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
IPSEN PHARMA SAS
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Sponsor organisation address |
65 quai Georges Gorse, Boulogne Billancourt Cedex , France, 92650
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Public contact |
Medical Director, Gastroenterology, Ipsen Pharma S.A.S, clinical.trials@ipsen.com
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Scientific contact |
Medical Director, Gastroenterology, Ipsen Pharma S.A.S, clinical.trials@ipsen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Apr 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
09 Apr 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 Apr 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective is to assess the effect of lanreotide Autogel 120 mg administered every 28 days compared to placebo, on progression-free survival in patients with well or moderately differentiated non functioning entero-pancreatic endocrine tumour.
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Protection of trial subjects |
This clinical study was designed and implemented and reported in accordance with the International Conference on Harmonisation (ICH) Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice (GCP), with applicable local regulations (including European Directive 2001/20/EC, US Code of Federal Regulations Title 21, and with the ethical principles laid down in the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Jun 2006
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
6 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 4
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Worldwide total number of subjects |
204
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EEA total number of subjects |
170
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
111
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From 65 to 84 years |
91
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
264 subjects were screened at 48 investigational sites in 14 countries (Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, France, Germany, India, Italy, Poland, Slovakia, Spain, Sweden, United Kingdom and the United States of America). 204 subjects were randomised to receive study treatment in the Intent to treat (ITT) population. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 264 subjects were screened for this study. There were 101 subjects randomised to receive lanreotide Autogel 120 mg and 103 subjects randomised to receive placebo. These 204 randomised subjects form the ITT population for analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Two sets of individual sealed code break envelopes were prepared by an Ipsen Randomisation Manager to enable code break procedures of individual subjects without compromising the blind of the study.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Lanreotide (Autogel Formulation) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
120mg administered via deep subcutaneous injection every 28 days for a maximum period of 96 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lanreotide Autogel 120 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
120 mg
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo: Saline solution 0.9% administered via deep subcutaneous injection every 28 days for a maximum period of 96 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
NA
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Lanreotide (Autogel Formulation)
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Reporting group description |
120mg administered via deep subcutaneous injection every 28 days for a maximum period of 96 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo: Saline solution 0.9% administered via deep subcutaneous injection every 28 days for a maximum period of 96 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Lanreotide (Autogel Formulation)
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Reporting group description |
120mg administered via deep subcutaneous injection every 28 days for a maximum period of 96 weeks. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo: Saline solution 0.9% administered via deep subcutaneous injection every 28 days for a maximum period of 96 weeks. |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) [1] [2] | ||||||||
End point description |
Time from randomization to first documentation of disease progression, or death. Disease progression centrally assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0
Analysis based on the intent-to-treat (ITT) population which comprised 204 randomised subjects.
For the Lanreotide (Autogel Formulation) arm: Median (95% CI) was Not reached during the 96 week fixed duration study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation up to the last tumour assessment (scheduled at 96 weeks). Radiological scans were performed every 12 weeks during the first year and every 24 weeks during the second year
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Due to system limitations, data is presented for single arm. Hence statistical analysis details could not be included. Statistical analyses details: P-value: < 0.001, Method: Logrank, Hazard ratio (HR): 0.47, 95% Confidence interval level: (0.3, 0.73) The log rank test was stratified according to progression status at baseline and prior therapy. No p-value adjustment for multiple comparisons. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: For the Lanreotide (Autogel Formulation) arm: Median (95% CI) was Not reached during the 96 week fixed duration study. Due to system limitations, data cannot be represented for this arm, hence this arm is not included. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Patients Alive & Without Disease Progression | |||||||||||||||
End point description |
Percentage of patients still ongoing (or completing at Week 96) without centrally assessed disease progression or death at Weeks 48 and 96.
Analysis based on the intent-to-treat (ITT) population which comprised 204 randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 48 & 96
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pharmacokinetic Profile of Lanreotide [3] | ||||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic Profile of Lanreotide assessed by mean serum concentration at specified timepoints
Analysis based on the intent-to-treat (ITT) population which comprised 101 randomised subjects who received lanreotide
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 4, 12, 24, 36, 48, 72, 96
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is only to analyze the pharmacokinetic profile of the study drug and hence placebo arm is not included |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in the Global Health Status Quality of Life Assessment | ||||||||||||
End point description |
Analysis based on the intent-to-treat (ITT) population which comprised 193 randomised subjects with valid assessment.
Transformed scores from European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire responses (QLQ)-C30. Questionnaire response scores range from 0 to 100. Higher scores indicate best possible Quality of Life.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12 to Week 96 (last visit)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Patients With a Greater Than or Equal to 50% Decrease in Plasma Chromogranin A (CgA) Levels | ||||||||||||
End point description |
Analysis based on the subgroup of subjects with an elevated plasma CgA values. Subjects with a gastrinoma were excluded from the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12 to Week 96 (last visit)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Patients Still Alive Based on Available Overall Survival Data | |||||||||
End point description |
Overall survival defined as the time from randomisation to death due to any cause. Subjects were followed for overall survival beyond study completion/withdrawal via annual telephone contact until the last subject completed the study.
Analysis based on the intent-to-treat (ITT) population which comprised 204 randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation to death or last visit, up to 321 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Disease Progression [4] | ||||||||
End point description |
The KM (Kaplan-Meier) estimates for the time to centrally assessed disease progression are presented.
Analysis based on the intent-to-treat (ITT) population which comprised 204 randomised subjects.
For the Lanreotide (Autogel Formulation) arm: Median (95% CI) was Not reached fixed duration study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 103 Weeks
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: For the Lanreotide (Autogel Formulation) arm: Median (95% CI) was Not reached during the 96 week fixed duration study. Due to system limitations, data cannot be represented for this arm, hence this arm is not included. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change from baseline in Tumour Marker Levels for 5-Hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) | ||||||||||||
End point description |
ITT Subjects with Elevated Values at Baseline
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (visit 2) and 96 weeks (last post-baseline value)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change from baseline in Tumour Marker Levels for Gastrin | ||||||||||||
End point description |
ITT Subjects with Elevated Values at Baseline
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (visit 2) and 96 weeks (last post-baseline value)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change from baseline in Tumour Marker Levels for Pancreatic polypeptide | ||||||||||||
End point description |
ITT Subjects with Elevated Values at Baseline
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (visit 2) and 96 weeks (last post-baseline value)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 96 weeks
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Lanreotide (Autogel Formulation)
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Reporting group description |
120mg administered via deep subcutaneous injection every 28 days for a maximum period of 96 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo: Saline solution 0.9% administered via deep subcutaneous injection every 28 days for a maximum period of 96 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Jan 2007 |
Protocol Amendment 1
• Inclusion criteria modification addition of subject with gastrinomas and tumours of unknown origin; extension of the window for the tumour biopsy.
• Clarification on safety assessment (removal of local tolerance and disease progression from adverse event, role of the DSMC).
• Clarification on procedures (blood sampling conditions and study drug injection).
• Clarification on statistical definitions and testing.
• Removal of plans for an interim analysis on the study and addition of a SSR.
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30 Jul 2007 |
Protocol Amendment 2
• Modification of the inclusion criteria (tumour biopsy and CT-scan window
• Specification about the randomisation list to be provided to the independent statistician in charge of reporting for DSMC.
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30 Apr 2008 |
Protocol Amendment 3
• Introduction of the plan for an extension study to enable subjects to continue to receive lanreotide Autogel after completion of 96 weeks of treatment and to allow any subject that progressed while on placebo, to enter into the extension study. A request would be made by the Investigator for a potential code break due to centrally assessed disease progression confirmed by RECIST to verify subject’s entry into the extension study. |
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04 Apr 2009 |
Protocol Amendment 4
• Change of saline solution in the United States of America.
• Change of Sponsor name and address and of coordinating office name.
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05 Mar 2010 |
Protocol Amendment 5
• Addition of hepatic tumour load evaluation on subject CT/MRI scan at baseline visit.
• Removal of restriction regarding centres recruiting more than 20 subjects.
• Addition of sensitivity analyses to investigate the robustness of the results of the primary efficacy analysis.
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11 Feb 2011 |
Protocol Amendment 6
• Changes in response to US FDA to use the log rank test instead of the Cox PH model originally planned for the primary analysis of PFS, to follow up subjects for OS and to analyse OS as a secondary endpoint.
• Planned update to CRF and ICF to collect OS data.
• Change to the number of SSRs to one in response to advice from the FDA that this should be sufficient.
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28 Feb 2012 |
Protocol Amendment 7
•To replace Ipsen Pharma S.A. with new laboratories, performing the PK evaluation and anti lanreotide antibody testing, due to site closure. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |