| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| sujetos con un trasplante renal |
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| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluar los efectos de un régimen de inmunosupresión basado en belatacept frente a un régimen de inmunosupresión basado en un inhibidor de la calcineurina (ICN) sobre el cambio en la tasa de filtración glomerular (TFG) calculada desde el basal a los 12 meses después de la aleatorización.
Enmienda 4 al protocolo: Fase de extensión a largo plazo:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de belatacept en los sujetos que hayan completado los 12 meses de tratamiento en el estudio principal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluar la incidencia y la severidad de RA a los 6 y 12 meses después de la aleatorización.
• Evaluar el cambio en la TFG calculada entre el basal y los 6 meses
• Evaluar la incidencia de abandono de la medicación del estudio o de cambio de su dosis por reducción de la función renal a los 6 y 12 meses
• Evaluar la incidencia de muerte y de pérdida del injerto a los 6 y 12 meses
• Evaluar el cambio en la Cr sérica entre el basal y los 6 y 12 meses
• Evaluar la incidencia de diabetes de nueva presentación a los 6 y 12 meses
• Evaluar la incidencia de anticuerpos frente a los antígenos leucocitarios humanos (HLA) en el basal (aleatorización) y a los 6 y 12 meses.
• Evaluar la CdV en el basal (aleatorización) y a los 6 y 12 meses
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad globales de un régimen de inmunosupresión basado en el belatacept
Evaluaciones adicionales debido a la Enmienda 4 de fase de extensión ( Ver apendice 4, sección 2.2)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Se seguirá una estrategia de muestreo reducido para FC de todos los sujetos tratados con belatacept en el estudio principal en los siguientes puntos de tiempo:
• Muestras de suero pre-dosis en las Semanas 4, 24 y 52
• Una hora después del comienzo de la infusión (es decir, 30 minutos después de la infusión) en la Semana 20.
En la extensión a largo plazo se obtendrán muestras para determinación de los niveles valle cada 6 meses (por ejemplo, Meses 18, 24, 30, etc.).
Se deben obtener muestras de sangre para el análisis farmacocinético en cualquier momento en que se sospeche la existencia de un episodio de rechazo.Si se sospechara un rechazo en el momento de una infusión, se obtendrá la muestra para FC antes de la infusión de belatacept.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) El sujeto está dispuesto a firmar el consentimiento informado por escrito
2) El sujeto deberá haber recibido un trasplante renal de donante vivo o de cadáver en el plazo de como mínimo los 6 meses, pero no más de 36 meses, anteriores a la inclusión en el estudio
3) Los sujetos deberán estar recibiendo un régimen inmunosupresor basado en un ICN (CsA [cualquier formulación] o TAC)
4) La dosis del ICN deberá haberse mantenido estable a lo largo del mes anterior a la aleatorización
a) En los sujetos en tratamiento con CsA, la concentración sérica valle en el momento del reclutamiento deberá ser de 100-250 ng/mL (de acuerdo a los resultados del laboratorio local en la selección/basal)
b) En los sujetos en tratamiento con TAC, la concentración sérica valle en el momento del reclutamiento deberá ser de 5-10 ng/mL (de acuerdo a los resultados del laboratorio local en la selección/basal)
5) Los sujetos deberán estar recibiendo tratamiento inmunosupresor de mantenimiento de fondo añadido con MMF, MPA, SRL o AZA
a) Los sujetos en tratamiento con MMF deberán haber recibido una dosis diaria total mínima de 1,5 g en el mes previo a la aleatorización (se admite la omisión de un máximo de 3 dosis, siempre que no se hayan omitido por razones de intolerancia al fármaco)
b) Los sujetos en tratamiento con MPA deberán haber recibido una dosis diaria total mínima de 1.080 mg en el mes previo a la aleatorización (se admite la omisión de un máximo de 3 dosis, siempre que no se hayan omitido por razones de intolerancia al fármaco)
c) Los sujetos en tratamiento con AZA deberán haber recibido una dosis diaria total mínima de 50 mg en el mes previo a la aleatorización (se admite la omisión de un máximo de 3 dosis, siempre que no se hayan omitido por razones de intolerancia al fármaco)
d) Los sujetos en tratamiento con SRL deberán presentar unas concentraciones séricas valle en el momento del reclutamiento de 5-15 ng/ml (de acuerdo a los resultados del laboratorio local en la selección/basal)
6) Si los sujetos están recibiendo concomitantemente corticosteroides (no se exige su uso), la dosis del corticosteroides deberá haberse mantenido estable durante el mes previo a la aleatorización y no se preverá un cambio de su dosis en los 12 meses próximos, salvo si así lo exigiera un cambio en su estado clínico
7) Los sujetos deberán presentar una TFG calculada ≥ 35 y 75 mL/min/1,73 m2 (fórmula del MDRD) en el momento del reclutamiento (de acuerdo a los resultados del laboratorio central en la selección/basal)
Edad y sexo
8) Hombres y mujeres, de como mínimo 18 años
9) Las mujeres potencialmente fértiles deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 8 semanas después de su conclusión, de forma tal que se reduzca al mínimo el riesgo de embarazo.
2) 11) Los sujetos deben estar de acuerdo en participar y firmar el consentimiento informado por escrito de esta fase de extensión a largo plazo.
12) Los sujetos deberán haber completado 1 año en el estudio IM103010 (hasta el Mes 12) y haber seguido con el tratamiento del estudio.
13) Los sujetos deben estar de acuerdo en y ser capaces de continuar el tratamiento con MMF, MPA, sirolimus (SRL) o azatioprina (AZA). Si un sujeto no tolerara las dosis terapéuticas mínimas de su inmunosupresor de mantenimiento de fondo adyuvante actual podrá sustituirse este por otro agente adyuvante.
14) Las mujeres potencialmente fértiles deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, de forma tal que se reduzca al mínimo el riesgo de embarazo.
15) Sujetos asignados originalmente a un ICN
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Mujeres potencialmente fértiles que no quieran o no puedan utilizar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y hasta 8 semanas después de recibir la última dosis de la medicación del estudio.
2) Mujeres que están utilizando un método anticonceptivo prohibido
3) Mujeres que están embarazadas o amamantando
4) Mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento del reclutamiento o antes de la administración del fármaco del estudio
5) Sujetos con nefropatía subyacente de tipo:
a) Glomerulosclerosis focal segmentaria primaria
b) Glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo I o II
c) Síndrome urémico hemolítico (SUH) o síndrome de púrpura trombótica trombocitopénica
6) Sujetos en los que se pueda esperar que lleguen a no precisar el tratamiento inmunosupresor durante el período del estudio
7) No aplicable, según la Enmienda 02 al protocolo
8) Sujetos con pérdida previa de un injerto por RA
9) Sujetos con una creatinina sérica en el reclutamiento más de un 30% más alta que 3 meses ( 4 semanas) antes de la aleatorización
10) Sujetos con un episodio de RA en los 3 últimos meses. Los sujetos que hayan presentado un episodio de RA deberán haber alcanzado la resolución clínica del episodio como mínimo 3 meses antes de la aleatorización.
11) Sujetos que han presentado un RA de grado IIA o mayor de Banff 97 (o equivalente), un RA resistente a los esteroides o que han recibido agentes depletores de linfocitos, plasmaféresis o rituximab para el tratamiento del RA después del trasplante al aloinjerto actual
12) Sujetos que han experimentado más de 1 episodio de rechazo del aloinjerto actual
13) Sujetos con una biopsia del aloinjerto actual con tinción positiva para Cd4. Para la entrada en el estudio no se precisa ni biopsia ni tinción de Cd4.
14) Sujetos que han presentado complicaciones de estenosis anastomótica o constricción (vascular o ureteral)
15) Sujetos con pruebas cruzadas positivas para células T o B
16) Sujetos con nefropatía documentada por el virus BK (virus polioma)
17) Sujetos con evidencia documentada de recurrencia de la causa primaria de la insuficiencia renal terminal en su aloinjerto renal actual o en otro anterior
18) Sujetos con trasplante múltiple de órganos sólidos o células
19) Sujetos que han recibido dos riñones (trasplante renal doble o en bloc)
20) Sujetos que se sabe que son positivos para los anticuerpos de la hepatitis C o positivos por PCR para la hepatitis C
21) Sujetos que se sabe que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o positivos por PCR para la hepatitis B
22) Sujetos que se sabe que presentan infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se precisa el examen del VIH para la entrada en el estudio
23) Sujetos con radiografía de tórax compatible con proceso parenquimatoso pulmonar agudo, neoplasia o tuberculosis activa. Deberá disponerse de una radiografía de tórax de los sujetos obtenida en el plazo de los 2 meses previos a la aleatorización
24) Sujetos con cualquier infección importante
Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes
25) Sujetos cuya esperanza de vida esté importantemente limitada por el estado de su enfermedad o por otras condiciones médicas subyacentes
26) Sujetos con antecedentes de cáncer (salvo los cánceres cutáneos distintos del melanoma curados mediante resección local) en los últimos 5 años
27) Sujetos con antecedentes de consumo de sustancias (drogas o alcohol) en los cinco últimos años, o trastornos psicóticos que no sean compatibles con el adecuado seguimiento del estudio
Datos de las pruebas físicas y analíticas
28) Se excluirán del estudio los sujetos cuyos valores en las pruebas analíticas cumplan los siguientes criterios:
• Proteinuria > 1.000 mg/día, o
• Cociente proteínas : creatinina en orina > 1:
• Hemoglobina < 7 g/dL
• Plaquetas <80.000/mm3
• Recuento de leucocitos <3.000/mm3 (3 x 109/L)
• Bilirrubina >1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN); • Aspartato aminotransferasa (AST) ≥2 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≥2 x LSN
29) Todas las mujeres de 50 o más años de edad deben someterse a una mamografía en la selección o presentar el informe de una mamografía practicada en el plazo de los 6 meses previos al reclutamiento para el estudio.
30) Sujetos en los que es difícil el acceso i.v.
31) Sujetos que han recibido un fármaco en fase de investigación en los 30 días previos a la visita del Día 1
32) Sujetos tratados previamente con belatacept
33) No se deberá incluir en este estudio a presos o sujetos sometidos a confinamiento forzoso
34) Sujetos tratados previamente con belatacept o participantes previamente en un ensayo de belatacept con su aloinjerto actual.
+ For participation to Protocol Amendment 4 - Long-Term Extension:
See Protocol Appendix 4, section 5.2 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Evaluación del cambio en la tasa de filtración glomerular (TFG) calculada desde el basal a los 12 meses después de la aleatorización.
Enmienda 4 al protocolo: Fase de extensión: la seguridad global de belatacept basada en un regimen inmunosupresor. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity Analyses; QoL; Biomarkers; Tolerability |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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