| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 8.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040047 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal de este estudio es demostrar que la administración de eritorán tetrasódico a pacientes con sepsis grave reduce la mortalidad global a los 28 días. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los objetivos secundarios son confirmar el perfil de seguridad de eritorán y demostrar el efecto beneficioso a largo plazo del tratamiento con eritorán (reducción de la mortalidad a los 12 meses).
Los objetivos exploratorios son determinar los efectos del tratamiento con eritorán sobre la duración de la estancia en la UCI y de la estancia hospitalaria global; sobre la duración de la diálisis, la ventilación mecánica o el uso de vasoconstrictores en el plazo de 28 días; sobre las respuestas de los marcadores de la inflamación (citocinas), las puntuaciones SOFA, la mortalidad a 3 y 6 meses, los episodios infecciosos posteriores y las determinaciones farmacoeconómicas y de calidad de vida (CdV). También se evaluará la idoneidad del régimen antibiótico inicial.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Edad ≥18 años, sin límite superior de edad
2.La sepsis grave de aparición precoz confirmada se define como:
- Signos objetivos de infección causada probablemente por un patógeno bacteriano o micótico. Algunos ejemplos de signos objetivos son los hallazgos clínicos (como celulitis o abscesos), cultivos, tinciones de Gram, radiografías y muestras quirúrgicas para estudio anatomopatológico. La inclusión en el ensayo no exige un cultivo positivo.
- Presencia de al menos tres de los cuatro criterios de SIRS citados a continuación. Estos criterios deben haber aparecido entre 12 horas antes y 4 horas después del inicio de la disfunción orgánica cualificadora.
• Temperatura corporal ≥38 °C o ≤36 °C
• Frecuencia cardíaca ≥90 latidos/minuto (los pacientes en que no se puede evaluar la taquicardia inducida por la sepsis debido a otra enfermedad que se sabe que aumenta la frecuencia cardíaca o aquellos que reciben tratamientos que previenen la taquicardia deben presentar 2 de los 3 criterios restantes del SIRS)
• Frecuencia respiratoria >20 respiraciones por minuto, PaCO2 <32 mm Hg o ventilación mecánica
• Recuento de leucocitos ≥12.000 células/µl, ≤4.000 células/µl o >10 % de cayados
3.Al menos una de las siguientes disfunciones orgánicas:
1) Lesión Pulmonar Aguda (LPA) /Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA):
• Los cuatro criterios expuestos a continuación deben aparecer todos de forma aguda en el plazo de 24 horas; la hora de la disfunción orgánica se define como la hora de aparición del criterio final (cuarto):
- PaO2/FiO2 ≤300 (<200 en pacientes con neumonía). Si la altitud es >1.000 m, PaO2/FiO2 ≤300 x (PB/760).
- Infiltrados bilaterales compatibles con edema de pulmón en radiografía AP de tórax. Los infiltrados pueden ser parcheados, difusos, homogéneos o asimétricos.
- Necesidad de ventilación con presión positiva mediante tubo endotraqueal o tubo de traqueostomía
- Ausencia de signos clínicos de hipertensión auricular izquierda
• Ausencia de antecedentes de neumopatía crónica grave:
- FEV1 menor de 20 ml/kg PCI (p. ej., 1,4 litros para 70 kg), o
- FEV1/CV menor del 50 % del valor previsto, o
- Hipercapnia crónica (PaCO2 mayor de 45 mm Hg) y/o hipoxemia crónica (PaO2 <55 mm Hg) con FiO2 = 0,21, o
- Signos radiológicos de hiperinsuflación crónica o de infiltración intersticial crónica, o
- Hospitalización en los últimos 6 meses por insuficiencia respiratoria (PaCO2 >50 mm Hg o PaO2 <55 mm Hg o SatO2 <88 % con FiO2 = 0,21), o
- Enfermedad pulmonar restrictiva u obstructiva crónica, neuromuscular, de la pared torácica o vascular pulmonar que provoque una limitación grave de la actividad física (es decir, no puede subir escaleras o realizar las tareas domésticas), policitemia secundaria, hipertensión pulmonar grave (media >40 mm Hg) o dependencia del ventilador
2) Trombocitopenia:
• Aparición aguda de un recuento plaquetario <100.000 o reducción del 50 % o más con respecto a los niveles previos conocidos, sin antecedentes de trombocitopenia y sin causa atribuible diferente de la infección
3) Acidosis láctica:
• Aparición aguda de un nivel sérico de lactato >4 mmol/l (36 mg/dl)
4) Shock:
• Aparición aguda de una presión arterial sistólica <90 mm Hg o de una presión arterial media <65 mm Hg. La presión arterial responde escasamente a la fluidoterapia agresiva con cristaloides o coloides durante al menos una hora y se requieren vasoconstrictores para mantener una presión arterial media >65 mm Hg.
• Los pacientes ventilados mecánicamente deben presentar hipotensión secundaria a la sepsis antes del inicio de la ventilación mecánica o presentar hipotensión al menos durante 60 minutos después de la intubación para poder participar en el estudio por shock
5) Insuficiencia renal aguda:
• Diuresis <0,5 ml/kg al menos durante dos horas a pesar de la administración de al menos 500 ml de cristaloide o de 200 ml de coloide durante un periodo de 30 minutos
4.Una posibilidad razonable de poder iniciar la administración del fármaco del estudio antes de 12 horas de la documentación de la disfunción orgánica
5.Puntuación APACHE II basal de 21 a 37, ambas inclusive
6.Debe existir el compromiso de facilitar un soporte global al paciente. El paciente será excluido si la familia del paciente no ha solicitado el tratamiento agresivo de la enfermedad del paciente o ha pedido que sea clasificado como “No reanimar” o “No tratar”. El paciente podrá ser incluido si las instrucciones de la familia permiten todas las maniobras de reanimación salvo la compresión torácica.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Embarazo o lactancia
2. Quemaduras extensas (>20 % de la superficie corporal) de tercer grado en los 7 días previos
3. Pacientes en los que se considere inminente la muerte por sepsis o por una enfermedad subyacente
4. Pacientes con una supervivencia prevista de menos de 2 meses debido a un trastorno médico preexistente e incorregible o aquellos que se encuentran en estado vegetativo crónico
5. Pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor como ciclosporina, azatioprina o quimioterapia antineoplásica
6. Pacientes con recuentos de granulocitos <1.000/mm3 salvo que se considere que el descenso del recuento es secundario a la sepsis
7. Pacientes que han necesitado reanimación cardiopulmonar en las 4 semanas previas a la evaluación de inclusión
8. Pacientes con serología positiva para VIH con al menos un recuento conocido de linfocitos CD4 ≤50/mm3 o una enfermedad terminal (p. ej., infección sistémica por M. avium, leucoencefalopatía multifocal progresiva)
9. Pacientes con insuficiencia hepática importante (clase C de Child-Pugh), hipertensión portal o varices esofágicas
10. Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave (es decir, clase IV de la NYHA, fracción de eyección <35 %)
11. Peso >150 kg en el momento del ingreso
12. Pacientes en los que sea previsible el uso de dispositivos de hemofiltración, dispositivos para la eliminación de endotoxinas u otras columnas empleadas para la extracción de sustancias de la sangre, con al excepción de la hemodiálisis como tratamiento de reposición renal
13. Tratamiento con IL-2 o interferón en los 30 días previos a la inclusión
14. Los pacientes no deben haber tomado ningún medicamento en investigación ni haber sido tratados con ningún dispositivo en investigación (es decir, no aprobado por las autoridades sanitarias para ninguna indicación) en los 30 días previos a la inclusión en el estudio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
El criterio de valoración principal de la eficacia es la mortalidad global a día 28. La diferencia entre las tasas de mortalidad de los grupos de tratamiento se evaluará mediante una prueba de chi-cuadrado
Objetivo secundario más importante:
Mortalidad a 1 año
Otros objetivos de interés:
- Duración de la estancia en la UCI en el plazo de 28 días
- Duración de la estancia en el hospital en el plazo de 28 días
- Duración de la diálisis en el plazo de 28 días
- Duración de la ventilación mecánica en el plazo de 28 días
- Duración del uso de vasoconstrictores en el plazo de 28 días
- Determinación de marcadores de la inflamación (citocinas) y procalcitonina
- Puntuación SOFA
- Mortalidad a 3 y 6 meses
- Incidencia de episodios infecciosos después de la aleatorización
- Farmacoeconomía
- Calidad de vida (Euro Qol EQ-5D)
La evaluación de seguridad incluye acontecimientos adversos, parámetros ECG, constantes vitales, exploración física y valores de laboratorio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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