E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Refractory Cutaneous T-Cell Lynphoma |
Linfoma T cutaneo refrattario |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10051708 |
E.1.2 | Term | Lymphoma cutis |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the response rate of patients with refractory CTCL treated with oral LBH589 as determined by using a modified Severity-Weighted Assessment Tool (mSWAT). |
Determinare la percentuale di risposta nei pazienti affetti da CTCL refrattario trattati con LBH589 per via orale mediante l'impiego del Severity-Weighted Assessment Tool modificato (mSWAT). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine in patients with refractory CTCL, the: 1. Response rate using the Physicians Global Assessment of Clinical Condition (PGA) 2. Responses in index lesions by lesion measurements with photographic supporting documentation 3. Improvement in CTCL-related symptoms and patient-reported outcomes 4. Duration of response 5. Time to response 6. Progression-free survival 7. Safety and tolerability 8. Pharmacokinetic (PK) profile of LBH589 9. Potential biological factors that might correlate with efficacy and response. |
Determinare,in pazienti affetti da CTCL refrattario:
La percentuale di risposta usando il Physicians Global Assessment of Clinical Condition (PGA)
La risposta delle lesioni indice attraverso la misurazione della lesione con documentazione fotografica di supporto
Il miglioramento dei sintomi correlati a CTCL e le patient-reported-outcomes (PRO)
La durata della risposta
Il tempo alla risposta
La sopravvivenza senza sintomi
La sicurezza e la tollerabilita'
Il profilo farmacocinetico di LBH589
I fattori biologici potenzialmente correlati all'efficacia ed alla risposta. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC: Vers: Date: Title: Objectives:
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC: Vers: Date: Title: Objectives:
LIFE QUALITY: Vers: Date: Title: Objectives:
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FARMACOGENETICA: Vers: Data: Titolo: Obiettivi:
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA: Vers: Data: Titolo: Obiettivi:
QUALITA DELLA VITA: Vers: Data: Titolo: Obiettivi:
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained prior to any screening procedures 2. Age >= 18 years old 3. Patients with biopsy-confirmed mycosis fungoides or Se'zary syndrome stages IB-IVA. Patients who have SS with bone marrow involvement are also eligible. Disease stage for eligibility is based on the stage at time of study enrollment. However, patients with any history of visceral involvement of their CTCL will not be eligible for this study. 4. Patients must have received at least two prior treatment regimens at least one of which was a systemic therapy regimen. Systemic regimens include oral bexarotene, PUVA, photophoresis, chemotherapy such as methotrexate, and interferon. Topical steroids alone are not considered as a treatment regimen. 5. Patients must have had disease progression on or following their most recent treatment regimen. Patients are also eligible if they had an inadequate response to their most recent treatment regimen defined as stable disease as the best response after at least 3 months of therapy. 6. Patients will be accrued to one of two groups: Group 1: Patients previously treated with oral bexarotene. This group includes patients who had 1. Disease progression on following treatment oral bexarotene, OR 2. An inadequate response to oral bexarotene treatment defined as stable disease as the best response after at least 3 months of treatment, OR 3. Intolerance of oral bexoratene defined as patients who discontinued oral bexoratene treatment due to adverse events. Group 2: Patients who have not had prior oral bexarotene treatment. Patients must have the following laboratory values: Absolute neutrophil count (ANC) >= 1.5 x 10 9/L Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl Platelets (plt) >= 100 x 10 9/L Serum potassium >= the lower limit of normal (LLN) Serum total calcium (corrected for serum albumin) or ionized calcium >= LLN Serum magnesium >= LLN Serum phosphorus >= LLN AST/SGOT and ALT/SGPT >= 2.5 x upper limit of normal (ULN) Serum bilirubin >= 1.5 x ULN Serum creatinine >= 1.5 x ULN or 24-hour clearance >= 50 ml/min TSH and free T4 within normal limit (WNL) (patients may be on thyroid hormone replacement) Albumin > 3g/dL Potassium, calcium, magnesium and phosphorus supplements may be given to correct values that are < LLN, but there must be documented as corrected prior to patients enrolling on the study. 8. Baseline MUGA or ECHO must demonstrate LVEF >= the lower limit of the institutional normal 9. ECOG Performance Status < 2 |
1. Consenso informato scritto ottenuto dal paziente prima di ogni procedura di screening.
2.Entrambi i sessi ed eta' ≥ 18 anni.
3.Pazienti con MF confermata da biopsia o con SS, di stadio IB-IVA. Sono ammessi i pazienti affetti da SS con coinvolgimento del midollo osseo. La stadiazione per l'eligibilita' si basera' sullo stadio della malattia al momento dell'ingresso nello studio. Non saranno viceversa eligibili i pazienti con anamnesi positiva per CTCL con coinvolgimento viscerale.
4.I pazienti devono aver precedentemente ricevuto almeno due trattamenti, almeno uno dei quali per via sistemica. I trattamenti per via sistemica comprendono: bexarotene orale, PUVA, fotoforesi, chemioterapia ad es. con metotressato, interferone. Gli steroidi topici somministrati come unico trattamento non sono considerati trattamento sistemico.
5.I pazienti devono aver avuto una progressione della malattia durante o in seguito al loro piu' recente trattamento. Sono eligibili i pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata, definita come malattia stabile, come risposta migliore al piu' recente trattamento dopo almeno 3 mesi di terapia.
6.I pazienti saranno arruolati in due gruppi:
Gruppo 1: pazienti precedentemente trattati con bexarotene per via orale. Questo gruppo comprende pazienti che hanno avuto:
I.progressione della malattia al trattamento o in seguito al trattamento con bexarotene orale,
OPPURE
II. inadeguata risposta alla terapia con bexarotene orale definita come malattia stabile, come risposta migliore dopo almeno 3 mesi di terapia,
OPPURE
III. intolleranza al bexarotene per via orale, definita come paziente che ha interrotto il trattamento con bexarotene per via orale a causa di eventi avversi.
Gruppo 2: pazienti precedentemente non trattati con bexarotene per via orale.
7. I pazienti devono avere i seguenti parametri di laboratorio:
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
Piastrine (plt) ≥ 100 x 109/L
Potassiemia ≥ limite inferiore della norma (LLN)
Calcemia totale (corretta per l'albumina sierica) o calcio ione ≥ LLN
Magnesiemia ≥ LLN
Fosforemia ≥ LLN
AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2.5 x limite superiore della norma (ULN)
Bilirubinemia ≤ 1.5 x ULN
Creatinina sierica ≤ 1.5 x ULN o clearance delle 24 ore ≥ 50mL/min
TSH e T4 libero entro il limite della norma (WNL) (i pazienti possono essere in terapia ormonale tiroidea sostitutiva)
Albuminemia ≥ 3g/dL
Possono essere somministrati supplementi di potassio, calcio, magnesio e fosforo per correggere valori < LLN, ma la correzione documentata deve essere precedente l'arruolamento del paziente nello studio.
8. La MUGA (Multiple Uptake Gated Acquisition) o l'ecocardiogramma basali devono dimostrare una LVEF ≥ il limite inferiore della norma per il centro.
9. Performance status ECOG ≤ 2. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with an HDAC inhibitor. 2. Patients with any history of visceral disease including CNS involvement (i.e. a history of stage IVB CTCL even the IVB disease has been down-staged at the time of study enrollment). Note: Patients who have SS with bone marrow involvement are eligible. 3. Impaired cardiac function, including any one of the following Screening ECG with a QTc > 450 msec confirmed by central laboratory prior to enrollment to the study Patients with congenital long QT syndrome History of sustained ventricular tachycardia (Patients with a history of atrial arrhythmia are eligible but should be discussed with the Sponsor prior to enrollment) Any history of ventricular fibrillation or torsade de pointes Bradycardia defined as HR < 50 beats per minute. Patients with pacemakers are eligible if HR ≥ 50 bpm. Patients with a myocardial infarction or unstable angina within 6 months of study entry Congestive heart failure (NY Heart Association class III or IV) Right bundle branch block and left anterior hemiblock (bifasicular block) 4. Uncontrolled hypertension 5. Concomitant use of any anti-cancer therapy or radiation therapy. Topical steroid use is permitted. 6. Concomitant use of drugs with a risk of causing torsades de pointes (See Post-text Supplement 1) 7. Concomitant use of CYP3A4/5 inhibitors (see Post-text supplement 1) 8. Patients with unresolved diarrhea > CTCAE grade 1 9. Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of oral LBH589 10. Other concurrent severe and/or uncontrolled medical conditions 11. Patients who have received chemotherapy or any investigational drug or undergone major surgery ≤ 4 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy 12. Less than 3 months since prior electron beam therapy 13. Patients who have received wide field radiotherapy < 4 weeks or limited field radiation for palliation ≤ 2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy 14. Female patients who are pregnant or breast feeding, or patients of reproductive potential not using an effective method of birth control. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within 7 days of the first administration of oral LBH589 15. Male patients whose sexual partners are WOCBP not using effective birth control 16. Patients with a history of another primary malignancy within 5 years other than curatively treated CIS of the cervix, completely excised melanoma-in-situ, or basal or squamous cell carcinoma of the skin 17. Patients with known positivity for human immunodeficiency virus (HIV) or hepatitis C; baseline testing for HIV and hepatitis C is not required |
1. Trattamento precedente con un inibitore delle HDAC.
2. Pazienti con anamnesi positiva per malattia viscerale, compreso il coinvolgimento del CNS (ad esempio, anamnesi positiva di CTCL di stadio IVB, anche se la malattia di stadio IVB e' stata abbassata di grado al momento dell'ingresso nello studio). Nota: i pazienti con SS che hanno un coinvolgimento del midollo osseo sono eligibili.
3. Funzionalita' cardiaca alterata, compreso uno dei seguenti eventi:
ECG allo screening con QTc > 450 msec confermato dal laboratorio centralizzato prima dell'arruolamento
Pazienti con sindrome da allungamento congenito del QT
Anamnesi positiva per tachicardia ventricolare persistente (i pazienti con anamnesi di aritmia atriale sono eligibili ma il loro arruolamento deve essere preventivamente discusso con lo Sponsor)
Anamnesi positiva per fibrillazione ventricolare o torsione di punta
Bradicardia, definita come frequenza cardiaca (FC) < 50 bpm. I pazienti con pace maker sono eligibili se la FC e' ≥ 50 bpm
Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile entro i 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
Scompenso cardiaco congestizio di classe NYHA III o IV
Blocco di branca destro e emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
4. Ipertensione non controllata
5. Uso concomitante di altri farmaci antineoplastici o terapia radiante. E' permesso l'uso di steroidi topici.
6. Uso concomitante di farmaci che possono provocare torsione di punta (vedi Post-Text Supplement 1).
7. Uso concomitante di inibitori del CYP3A4/5 (vedi Post-Text Supplement 1).
8. Pazienti con diarrea persistente > grado 1 CTCAE.
9. Alterazione della funzionalita' gastrointestinale (GI) o patologia GI che puo' alterare significativamente l'assorbimento di LBH589 somministrato per via orale.
10. Qualsiasi altra condizione chirurgica o medica grave o non controllata.
11. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o un trattamento con qualunque farmaco sperimentale o che sono stati sottoposti a chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento
12. Meno di 3 mesi da precedente terapia con electron beam.
13. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia wide field nelle 4 settimane precedenti o radioterapia palliativa a campo limitato nelle 2 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio o che non hanno recuperato da eventi avversi dovuti a queste terapie.
14.Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento, o pazienti potenzialmente fertili che non utilizzano un adeguato metodo contraccettivo. Le donne in eta' fertile devono avere un test di gravidanza (siero) negativo nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione di LBH589 per via orale.
15.Pazienti di sesso maschile le cui partner sessuali siano in eta' fertile e non usino metodi contraccettivi efficaci.
16.Anamnesi positiva per altre neoplasie primitive entro 5 anni eccetto carcinoma in situ della cervice trattato, melanoma in situ completamente escisso, o basalioma o carcinoma squamocellulare della cute.
17.Positivita' per HIV o per epatite C; non sono richiesti test per l'HIV e per l'epatite C al basale |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Efficacy: the primary objective of this study is to estimate the response rate of patients with refractory CTCL using the modified SWAT. - Safety: safety assessments will consist of monitoring and recording all adverse events, SAE, and the regular monitoring of laboratory evaluations, physical examination, vital signs, weight, performance status evaluation, thyroid function tests, and repeat ECG assessments. - PRO (Patient reported outcomes)endpoints Two visual-analog scales (VAS) and Skindex-29 will be used to assess disease-related symptoms. It is hypothesized that participants will report improvements in disease-related symptoms from baseline to up to the end of study treatment. Change in the VAS and in Skindex-29 scores from baseline to the end of treatment will be evaluated to estimate the impact of treatment on patient-reported disease symptoms. |
- Efficacia:La variabile primaria di efficacia e' il Severity-Weighted Assessment Tool modificato (mSWAT; vedi sez. 7.4.1 del protocollo). - Sicurezza:La sicurezza sara' valutata mediante la registrazione e il monitoraggio di tutti gli eventi avversi (AE) e degli avventi avversi gravi (SAE), dei parametri di laboratorio comprendenti l'ematologia, l'ematochimica, i test di coagulazione, la funzionalita' tiroidea, l'ECG, l'esame delle urine, i segni vitali e l'esame obbiettivo. - PRO (Patient reported outcomes) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Information not present in EudraCT |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |