Clinical Trial Results:
An International, Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Two Year Treatment With Teriflunomide 7 mg Once Daily and 14 mg Once Daily Versus Placebo in Patients With a First Clinical Episode Suggestive of Multiple Sclerosis Plus a Long Term Extension Period
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Summary
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EudraCT number |
2006-001152-12 |
Trial protocol |
CZ DE FI FR AT HU DK EE SK BG LT GB |
Global end of trial date |
05 Feb 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Feb 2017
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First version publication date |
18 Feb 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EFC6260
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00622700 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Study name: TOPIC | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sanofi aventis recherche & développement
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Sponsor organisation address |
1 avenue Pierre Brossolette, Chilly-Mazarin, France, 91380
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Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement
, Contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement
, Contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Feb 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Feb 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate the effect of teriflunomide (14 mg/day and 7 mg/day) compared with placebo for reducing conversion of patients presenting with their clinical episode consistent with multiple sclerosis (MS) to clinical definite MS (CDMS), as defined by the occurrence of a second clinical relapse meeting specific criteria.
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Protection of trial subjects |
Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject was participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency. Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi-Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Feb 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 93
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 37
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 42
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 105
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 26
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Worldwide total number of subjects |
618
|
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EEA total number of subjects |
338
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
618
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
|
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Recruitment details |
A total of 846 subjects were screened, of which 618 randomized in core treatment period. Out of 618, 423 subjects entered extension treatment period. End date of core treatment period was 17 December 2012 (maximum treatment duration: 120 weeks).End date of extension treatment period was 05 February 2016 (maximum treatment duration: 283 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects were randomized in 1:1:1 ratio to teriflunomide 7 mg, 14 mg or placebo in core treatment period. Those completing core period, given opportunity to enter long-term extension period (subjects originally given placebo re-randomized [1:1] to teriflunomide 7 mg/14 mg; those originally given 7 mg, 14 mg continued with the same fixed dose). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Core Treatment Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo matched to teriflunomide once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo (for Teriflunomide) once daily in the morning of each day of the treatment period, with or without food.
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Arm title
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Teriflunomide 7 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Teriflunomide 7 mg once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
|
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
|
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Other name |
Aubagio
|
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Teriflunomide once daily in the morning of each day of the treatment period, with or without food.
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Arm title
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Teriflunomide 14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Teriflunomide 14 mg once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
Aubagio
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Teriflunomide once daily in the morning of each day of the treatment period, with or without food.
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Period 2
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Period 2 title |
Extension Treatment Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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|
Arm title
|
Placebo/Teriflunomide 7 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Core treatment period: Placebo matched to teriflunomide tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
Aubagio
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide once daily in the morning of each day of the treatment period, with or without food.
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Arm title
|
Teriflunomide 7 mg/7 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Core treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
|
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Other name |
Aubagio
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide once daily in the morning of each day of the treatment period, with or without food.
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Arm title
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Placebo/Teriflunomide 14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Core treatment period: Placebo matched to teriflunomide tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
Aubagio
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Teriflunomide once daily in the morning of each day of the treatment period, with or without food.
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Arm title
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Teriflunomide 14 mg/14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Core treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
Aubagio
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Teriflunomide once daily in the morning of each day of the treatment period, with or without food.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Subjects in “Placebo” arm (core treatment period) were re-randomized in 1:1 ratio to either teriflunomide 7 mg or 14 mg treatment arm in extension treatment period. 10, 8 and 13 subjects in “placebo, teriflunomide 7 mg and teriflunomide 14 mg” arms respectively completed core treatment period but did not enter in extension treatment period. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo matched to teriflunomide once daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Teriflunomide 7 mg once daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg
|
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Reporting group description |
Teriflunomide 14 mg once daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Placebo matched to teriflunomide once daily. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Teriflunomide 7 mg once daily. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg
|
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Reporting group description |
Teriflunomide 14 mg once daily. | ||
Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 7 mg
|
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Reporting group description |
Core treatment period: Placebo matched to teriflunomide tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg/7 mg
|
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Reporting group description |
Core treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. | ||
Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 14 mg
|
||
Reporting group description |
Core treatment period: Placebo matched to teriflunomide tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg/14 mg
|
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Reporting group description |
Core treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. | ||
Subject analysis set title |
Teriflunomide 7 mg/ 7mg
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Core treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally.
Extension treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally.
|
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Subject analysis set title |
Teriflunomide 7 mg
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Core treatement period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally.
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End point title |
Core Treatment Period: Time to Conversion to Clinically Definite Multiple Sclerosis (CDMS) | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Conversion to CDMS was defined by the occurrence of a relapse, which was defined as a new neurological abnormality separated by at least 30 days from onset of a preceding clinical event, presented for at least 24 hours and occurred in the absence of fever or known infection. Percent probability of conversion at 24, 48, and 108 weeks was estimated using Kaplan-Meier method. Intent-to-treat (ITT) population included all randomized subjects who had at least 1 day study medication exposure. Subjects were analyzed in the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Up to a maximum of 108 weeks depending on time of enrollment
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Teriflunomide 14 mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A step-down hierarchical testing procedure, starting with the test of teriflunomide 14 mg versus placebo was used. Time to conversion to CDMS was analyzed using the Cox proportional hazard model with treatment, region, and baseline monofocal/multifocal status as covariates.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Teriflunomide 14 mg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
411
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0087 [1] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wald chi-squared | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.574
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.379 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.869 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - P-value was derived using Wald chi-squared test in the Cox proportional hazard model. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Teriflunomide 7 mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A step-down hierarchical testing procedure was used. The second step was the test of teriflunomide 7 mg versus placebo for time to conversion to CDMS. Time to conversion to CDMS was analyzed using the Cox proportional hazard model with treatment, region, and baseline monofocal/multifocal status as covariates.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Teriflunomide 7 mg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
400
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0271 [2] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wald chi-squared | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.628
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.416 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.949 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [2] - P-value was derived using Wald chi-squared test in the Cox proportional hazard model. |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Core Treatment Period: Time to Conversion to Definite Multiple Sclerosis (DMS) | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Conversion to DMS was demonstrated by dissemination of MRI lesions in time (as per McDonald criteria) or a relapse, whichever occurs first. MRI Imaging criteria were detection of Gadolinium (Gd) enhancement at least 3 months after onset of initial clinical event, if not at site corresponding to initial event; detection of new T2 lesion if it appears at any time compared with reference scan (done at time of screening) done at least 30 days after onset of initial clinical event. Occurrence of relapse defined as new neurological abnormality separated by at least 30 days from onset of preceding clinical event, present for at least 24 hours & occurring in absence of fever or known infection. New clinical abnormality (neurological sign) that was consistent with subject’s symptoms with increase in at least one Functional System (FS) or EDSS score compared to last EDSS assessment. Percent probability of conversion at 24, 48 & 108 weeks was estimated using Kaplan-Meier method. ITT population.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to a maximum of 108 weeks depending on time of enrollment
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Teriflunomide 14 mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A step-down hierarchical testing procedure was used. The third step was the test of teriflunomide 14 mg versus placebo for time to conversion to DMS. This was analyzed using the Cox proportional hazard model with treatment, region, and baseline monofocal/multifocal status as covariates.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Teriflunomide 14 mg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
411
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 [3] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wald chi-squared | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.651
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.515 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.822 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [3] - P-value was derived using Wald chi-squared test in the Cox proportional hazard model. |
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Statistical analysis title |
Teriflunomide 7 mg vs. Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A step-down hierarchical testing procedure was used. The fourth step was the test of teriflunomide 7 mg versus placebo for time to conversion to DMS. This was analyzed using the Cox proportional hazard model with treatment, region, and baseline monofocal/multifocal status as covariates.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Teriflunomide 7 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
400
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.002 [4] | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Wald chi-squared | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.686
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.54 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.871 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [4] - P-value was derived using Wald chi-squared test in the Cox proportional hazard model. |
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|
|||||||||||||||||
End point title |
Core Treatment Period: Annualized Relapse Rate (ARR) | ||||||||||||||||
End point description |
ARR was total number of confirmed relapses that occurred during the treatment period divided by the total number of subject-years treated. Each episode of relapse (appearance, or worsening of a clinical symptom that was stable for at least 30 days, that persisted for a minimum of 24 hours in the absence of fever) was to be confirmed by an increase in EDSS score or Functional System scores. ARR was assessed using Poisson regression model with robust error variance. To account for the different treatment durations among subjects, a Poisson regression model with robust error variance was used (total number of confirmed relapses onset between randomization date and last dose date as the response variable, treatment, region and baseline monofocal/multifocal status as covariates, and log-transformed treatment duration as an offset variable). ITT population.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to a maximum of 108 weeks depending on time of enrollment
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
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End point title |
Core Treatment Period: Brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) Assessment: Change From Baseline in Total Lesion Volume at Week 108 | ||||||||||||||||
End point description |
The total lesion volume (burden of disease) was the total volumes of hyperintense on T2 plus hypointense on T1 as measured by MRI scan. Least-square means were estimated using a Mixed-effect model with repeated measures (MMRM) on cubic root transformed volume data with factors for treatment, baseline monofocal/multifocal status, region, visit, treatment-by-visit interaction, cubic root transformed baseline burden of disease, and baseline-by-visit interaction. ITT population, but including only subjects who had post-baseline data.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 108
|
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|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Core Treatment Period: Brain MRI Assessment: Number of Gadolinium Enhancing (Gd-enhancing) T1-lesions Per MRI Scan (Poisson Regression Estimates) | ||||||||||||||||
End point description |
Number of Gd-enhancing T1-lesions per scan was the total number of Gd-enhancing T1-lesions that occurred during the treatment period divided by the total number of scans performed during the treatment period. To account for the different numbers of scans performed among the subjects, a Poisson regression model with robust error variance was used (total number of Gd-enhancing T1-lesions as response variable, treatment, baseline monofocal/multifocal status, region and baseline number of Gd-enhancing T1-lesions as covariates, and log-transformed number of scans as an offset variable). ITT population, but including only subjects who had post-baseline data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to a maximum of 108 weeks depending on time of enrollment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Brain MRI Assessment: Volume of Gadolinium Enhancing (Gd-enhancing) T1-lesions Per MRI Scan | ||||||||||||||||
End point description |
Total volume of Gd-enhancing T1-lesions per scan was the sum of the volumes of Gd-enhancing T1-lesions observed during the treatment period divided by the total number of scans performed during the treatment period. To account for the different numbers of scans performed among the subjects, a Poisson regression model with robust error variance was used (total number of Gd-enhancing T1-lesions as response variable, treatment, baseline monofocal/multifocal status, region and baseline number of Gd-enhancing T1-lesions as covariates, and log-transformed number of scans as an offset variable). ITT population, but including only subjects who had post-baseline data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to a maximum of 108 weeks depending on time of enrollment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Brain MRI Assessment: Change From Baseline in Volume of Hypointense Post-Gadolinium T1 Lesion Component | ||||||||||||||||
End point description |
Volume of hypointense post-gadolinium T1 lesion component was measured by MRI scan. Least-square means were estimated using a Mixed-effect model with repeated measures (MMRM) on cubic root transformed volume data adjusted for baseline monofocal/multifocal status, region, visit, treatment-by-visit interaction, cubic root transformed baseline value, and baseline-by-visit interaction. ITT population, but including only subjects who had post-baseline data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 108
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Brain MRI Assessment: Change From Baseline in Volume of T2 Lesion Component | ||||||||||||||||
End point description |
Volume of T2 lesion component was measured by MRI scan. Least-square means were estimated using a Mixed-effect model with repeated measures (MMRM) on cubic root transformed volume data adjusted for baseline monofocal/multifocal status, region, visit, treatment-by-visit interaction, cubic root transformed baseline value, and baseline-by-visit interaction. ITT population, but including only subjects who had post-baseline data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 108
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Brain MRI Assessment: Percent Change From Baseline in Atrophy | ||||||||||||||||
End point description |
Atrophy was measured by MRI scan. ITT population, but including only subjects who had post-baseline data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 108
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Time to 12-Week Sustained Disability Progression | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The 12-week sustained disability progression was defined as increase from baseline of at least 1-point in EDSS score (at least 0.5-point for subjects with baseline EDSS score of greater than [>] 5.5) that persisted for at least 12 weeks. Percent probability of subjects free of 12-week sustained disability progression at 24, 48, and 108 weeks was estimated using Kaplan-Meier method. ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to a maximum of 108 weeks depending on time of enrollment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Change From Baseline in EDSS at Week 108 | ||||||||||||||||
End point description |
EDSS was an ordinal scale in half-point increments that qualifies disability in subjects with MS. It consisted of 8 ordinal rating scales assessing seven functional systems (visual, brainstem, pyramidal, cerebellar, sensory, bowel/bladder and cerebral) as well as ambulation. EDSS total score ranges from 0 (normal neurological examination) to 10 (death due to MS). Least-square means were estimated using a Mixed-effect model with repeated measures (MMRM) on cubic root transformed volume data adjusted for baseline monofocal/multifocal status, region, visit, treatment-by-visit interaction, baseline value and baseline-by-visit interaction. ITT population, but including only subjects who had post-baseline data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 108
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Change From Baseline in Fatigue Impact Scale (FIS) Total Score at Week 108 | ||||||||||||||||
End point description |
FIS is a subject-reported scale that qualifies the impact of fatigue on daily life in subjects with MS. It consists of 40 statements that measure fatigue in three areas; physical, cognitive, and social. FIS total score ranges from 0 (no problem) to 160 (extreme problem). Least-square means were estimated using a Mixed-effect model with repeated measures [MMRM] on FIS total score data adjusted for or baseline monofocal/multifocal status, region, visit, treatment-by-visit interaction, baseline value and baseline-by-visit interaction. ITT population, but including only subjects who had post-baseline data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 108
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Overview of Adverse Events (AEs) [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs are any unfavorable and unintended sign, symptom, syndrome, or illness observed by the investigator or reported by the subject during the study. Safety population included all randomized subjects exposed to study medication; analyzed according to drug actually received. In Placebo arm, 4 received teriflunomide 7 mg and 2 received teriflunomide 14 mg, hence they were included in respective teriflunomide arm. Subjects who were randomized but not treated were excluded (2 in each teriflunomide arm).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first study drug intake up to 112 days after last intake in the placebo-controlled period or up to first intake in the extension treatment period, whichever occurred first
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| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Extension Treatment Period: Time to Conversion to Clinically Definite Multiple Sclerosis (CDMS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Conversion to CDMS was defined by the occurrence of a relapse, which was defined as a new neurological abnormality separated by at least 30 days from onset of a preceding clinical event, presented for at least 24 hours and occurred in the absence of fever or known infection. Percent probability of conversion was estimated using Kaplan-Meier method. ITT Population: all randomized subjects in the extension who had at least 1 day IMP exposure. Subjects were analyzed according to the treatment group allocated by the randomization in the core study followed by the re-randomized treatment group during the extension period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization in the core period up to 390 Weeks (Extension treatment period [maximum exposure: 283 Weeks])
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Extension Treatment Period: Overview of Adverse Events (AEs) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs are any unfavorable and unintended sign, symptom, syndrome, or illness observed by the investigator or reported by the subject during the study. Safety population that consisted of all the randomized population who actually received at least 1 dose of the IMP in the extension and analyzed according to the treatment actually received in the core study followed by the treatment actually received in the extension treatment period. In Placebo/teriflunomide 7mg arm, 2 received 7mg in the core period; In Placebo/teriflunomide 14mg, 1 received 7mg in the core period, hence, they were included in the 7mg/7mg arm as received in the core period for consistency.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From re-randomization up to 283 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Liver Function: Number of Subjects With Potentially Clinically Significant Abnormalities (PCSA) [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PCSA values are abnormal values considered medically important by the Sponsor according to predefined criteria based on literature review.
Hepatic parameters thresholds were defined as follows:
•Alanine Aminotransferase (ALT) >3, 5, 10 or 20 upper limit of normal(ULN);
•Aspartate aminotransferase (AST) >3, 5, 10 or 20 ULN;
•Alkaline Phosphatase >1.5 ULN;
•Total Bilirubin (TB) >1.5, 2, or 3 ULN;
Safety population as described in Outcome Measure 13. Here ‘n’ signifies the number of subjects for the treatment group who had that parameter assessed at post-baseline.
• ALT >3 ULN and TB >2 ULN.
Safety population as described in Outcome Measure 13. Here, ‘n’ signifies the number of subjects for the treatment group who had that parameter assessed at post-baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first study drug intake up to 112 days after last intake in the placebo-controlled period or up to first intake in the extension treatment period, whichever occurred first
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| Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs were collected from signature of informed consent form upto final visit (upto 390 weeks [maximum exposure in core period:120 weeks & maximum exposure in extension period:283 weeks])regardless of seriousness/relationship to investigational product.
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Adverse event reporting additional description |
Reported AEs are treatment-emergent AEs developed/worsened during ‘on treatment period’ (time from first dose of study drug upto 112 days after last intake in core treatment period [or upto 1st intake in extension period,whichever occurred first] or 28 days after last intake in extension treatment period). Safety population (described in OM #15).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Core treatment period: Placebo matched to teriflunomide tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Placebo matched to teriflunomide tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg/7 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 7 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 14 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Placebo matched to teriflunomide tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg/14 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg tablet once daily orally. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Dec 2007 |
Following changes were made:
-Clarified that all subjects must sign HIV consent form, that the results of HIV testing must be available prior to randomization, and that subjects who were HIV positive were excluded from participating in teriflunomide clinical trials. -Changed the time between the occurrence of a progression in disability and the minimum time to confirm from 12 weeks to 24 weeks to reflect regulatory agency guidance that had been updated. |
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08 Aug 2008 |
-Added that annual HIV testing was performed during treatment and that subjects were instructed to inform the treating physician of any symptoms or events that could be suggestive of immunodeficiency. If found to be HIV positive during the course of the study treatment, the subject must be removed from treatment and undergo washout procedures. -Clarified that symptoms related to MS relapses would be collected as efficacy measures, and that MS relapses were excluded from the definition of AE/serious AE (SAE). |
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01 Jul 2009 |
-Added optional pharmacogenomic teriflunomide testing with aims at assessing the association between the main enzyme systems of teriflunomide metabolism and hepatic safety, and other potential associations between gene variations and clinical outcomes. -Clarified for handling of screen failure subjects. |
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07 Oct 2009 |
-Added that all subjects from a site with health authority approval and Institutional Review Board/Ethics Committee approval for genotyping who had been randomized into the study would also be asked to participate in the genotyping, on an optional basis. |
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23 Feb 2010 |
-Added details and processes for the extension period of the study. -Modified TEAE definition to be AEs that developed or worsened during the time from first dose of study medication in the placebo-controlled period up to the end of the 112th day after the last dose of study medication in the placebo-controlled period or the date of first dose of study medication in the extension period, whichever was earlier. |
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24 May 2011 |
-In the inclusion criteria, changed the onset of MS symptoms before randomization to 90 days. -Added to offer the study extension to subjects with at least 24 weeks of treatment after conversion to CDMS. -Decreased the frequency of abdominal ultrasound to one at screening and decreased the frequency of laboratory safety monitoring from every 2 weeks to every 4 weeks during the first 24 weeks of study then every 6 weeks until 48 weeks and every 12 weeks after 48 weeks until end of treatment. -Modified pharmacokinetics (PK) sampling to be at baseline, Week 36, end of treatment visit, and 2 and 4 weeks post-washout visits. -Shortened the washout period from 16 weeks to 4 weeks. -To be in alignment with the other Phase 3 pivotal trial (EFC6049 [NCT00134563]), change the confirmation of disability progression at 12 weeks instead of 24 weeks as the key secondary efficacy endpoint. The sustained disability progression for at least 24 weeks was defined and used as a supportive analysis. -Added proportion of disability-free subjects as assessed by the EDSS following 2 years of placebo-controlled period, and time to disability was changed from 24 weeks to 12 weeks. |
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23 Aug 2012 |
-The screening of subjects for the study was stopped on 23 Aug 2012. All subjects were to finish the core study and to perform the rollover to the extension part of the study by 30 November 2012. -Following sponsor’s decision to stop the placebo-controlled period of the study, the number of subjects was reduced to approximately 600. |
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12 Dec 2012 |
-For subjects who had completed a minimum of 18 months/72 weeks in the extension, the study visits occurred every 24 weeks and included the followings: adverse event reporting, vital signs, physical examination, dispense study drugs, accountability/compliance, concomitant medications, EDSS/FS. In addition, all centralized activities were suspended. -In addition, it addressed the following changes: updated on the PK handling procedure and sampling time; new information regarding potential drug interactions; updated on the investigational product kit dispensation. -This amendment clarified that at the end of the study (EOS), for subjects continuing on marketed teriflunomide by getting the commercial form, no elimination/washout procedure was required, and the last visit after study treatment was the last study visit (with no need of additional follow-up). |
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27 Nov 2013 |
-Clarified that FIS and Short Form generic health survey (36 items) (SF-36) were no longer be collected in the extension study. -Updated and clarified clinical laboratory collection, including final local laboratory assessment during extension end of treatment visit. -Allowed unblinding of subjects who were transition to commercial Aubagio at the end of the study. -Dosage reduction of activated charcoal for accelerated elimination procedure (reduced from 50 g 4 times daily for 11 days to 50g twice daily for 11 days). -A Phase I study (TES10852) had demonstrated that reduced dosage of activated charcoal, 50 g twice daily was better tolerated than 50 g 4 times daily and achieved about 98% decrease of the concentration of teriflunomide after 11 days. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
