Clinical Trial Results:
Phase III, multicentre, randomised study of fludarabine/cyclophosphamide combination with or without Rituximab in patients with untreated mantle cell lymphoma
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2006-001965-41 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
22 Apr 2015
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Aug 2019
|
First version publication date |
23 Aug 2019
|
Other versions |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
BRD/06/052
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
ISRCTN81133184 | ||
US NCT number |
NCT00641095 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
University College London
|
||
Sponsor organisation address |
Joint Research Office, Gower Street, London, United Kingdom, WC1E 6BT
|
||
Public contact |
MCL Trial Coordinator
Haematology & Brain Trials Group
, University College London
CR UK & UCL Cancer Trials Centre
, 44 2076799860, ctc.sponsor@ucl.ac.uk
|
||
Scientific contact |
MCL Trial Coordinator
Haematology & Brain Trials Group
, University College London
CR UK & UCL Cancer Trials Centre
, 44 2076799860, ctc.sponsor@ucl.ac.uk
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
25 Nov 2015
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
22 Apr 2015
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To evaluate the overall survival of patients treated with cyclophoshamide and fludarabine in comparison to rituximab, cyclophosphamide and fludarabine.
|
||
Protection of trial subjects |
The protocol suggested intravenous fludarabine for patients who could not tolerate the oral administration of the drug. Rituximab was administered in an environment where full resuscitation facilities were available and under close supervision of experienced clinicians. All patients were given paracetamol and anti-histamine 30-60 minutes prior to Rituximab infusion.
The speed of the Rituximab infusion was increased gradually to alleviate infusion reactions. The initial dose rate was given at 50mg/hr for the first hour with increment steps of 50mg/hr every 30 minutes to a maximum of 400mg/hr. Vital signs were monitored every 15 minutes for the first hour and then hourly. Halving the speed of infusion was recommended in the case of specific adverse events.
Septrin/Pentamidine was essential as an infection prophylaxis during treatment and for 6 months post therapy. Acyclovir was given during the course of therapy as a prophylaxis.
For patients in need of it following fludarabine, all blood products were irradiated to reduce the risk of transfusion related GvHD. For specified haematological and renal toxicity, fludarabine and cyclophosphamide doses were to be reduced.
|
||
Background therapy |
Septrin / Pentamidine Acyclovir Supportive care was as per institutional practice but Pneumocystis jirovecci (PJP) prophylaxis was mandated as was the use of irradiated blood products. | ||
Evidence for comparator |
Mantle Cell Lymphoma (MCL) is an uncommon and usually aggressive form of non-Hodgkin lymphoma with an annual incidence of approximately 1/100,000 population. In younger patients, the treatment of choice included a high-dose cytarabine-containing regimen usually followed by autologous stem cell transplantation. However, with a median age at presentation in the mid sixth decade, such therapy was not applicable to the majority of patients. There was no generally accepted standard of care for older patients and a variety of treatments had been widely used. As a single agent, Rituximab, a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody produced response rates of approximately 35% in MCL and when added to the standard chemotherapeutic regimen CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone) within a phase II single arm study the combination demonstrated a very high overall response rate. A subsequent meta-analysis of 3 subsequent phase II randomised trials which included MCL patients, suggested an OS benefit for the addition of Rituximab. However, no individual phase-III study has yet demonstrated such a benefit, and thus the true impact of Rituximab remains uncertain. The purine nucleoside analogue class of drugs have demonstrable activity in the treatment of MCL, Fludarabine is the most widely used nucleoside analogue and when combined with cyclophosphamide in patients with MCL high response rates are achieved. As such a UK based randomised trial was initiated exploring the addition of Rituximab to oral FC. | ||
Actual start date of recruitment |
02 Sep 2002
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 348
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 17
|
||
Worldwide total number of subjects |
370
|
||
EEA total number of subjects |
365
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
153
|
||
From 65 to 84 years |
214
|
||
85 years and over |
3
|
||
|
||||||||||
|
Recruitment
|
||||||||||
Recruitment details |
370 trial subjects were recruited over a period of 8 years and 3 months, 02/09/2002 – 02/12/2010, which included both the phase 2 and phase 3 subjects. | |||||||||
|
Pre-assignment
|
||||||||||
Screening details |
Eligible patients aged ≥18 years with previously untreated MCL were eligible. Central pathl confirmation of MCL diagnosis was performed retrospectively. Patients required adequate organ function and a life expectancy of ≥3 months. No malignancy in last 5 years, negative HBC, HCV or HIV and no condition which may affect compliance | |||||||||
|
Period 1
|
||||||||||
Period 1 title |
Randomised (overall period)
|
|||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||
|
Arms
|
||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||
|
Arm title
|
FCR Arm | |||||||||
Arm description |
Fludarabine, Cyclophosphamide & Rituximab | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Fludarabine
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01BB05
|
|||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
40mg/m^2 on days 1-3 in a 28-day repeated cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on the response to treatment
|
|||||||||
Investigational medicinal product name |
Fludarabine
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01BB05
|
|||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
|||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
25mg/m^2 on days 1-3 in a 28-day repeated cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on the response to treatment
For patients who could not tolerate oral administration of fludarabine, intravenous administration was allowed
|
|||||||||
Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01AA01
|
|||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Coated tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
250mg/m^2 on days 1-3 in a 28-day repeated cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on the response to treatment
|
|||||||||
Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01AA01
|
|||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
|
|||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
250mg/m^2 on days 1-3 in a 28-day repeated cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on the response to treatment
For patients who could not tolerate oral administration of cyclophosphamide, intravenous administration was allowed
|
|||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01XC02
|
|||||||||
Other name |
Mabthera
|
|||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
375mg/m^2 to be given on day 1 of each 28-day cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on response to treatment
Rituximab was not be given as an intravenous bolus injection
|
|||||||||
|
Arm title
|
FC Arm | |||||||||
Arm description |
Fludarabine and Cyclophosphamide | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Fludarabine
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01BB05
|
|||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
40mg/m^2 on days 1-3 in a 28-day repeated cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on the response to treatment
|
|||||||||
Investigational medicinal product name |
Fludarabine
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01BB05
|
|||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
|||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
25mg/m^2 on days 1-3 in a 28-day repeated cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on the response to treatment
For patients who could not tolerate oral administration of fludarabine, intravenous administration was allowed
|
|||||||||
Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01AA01
|
|||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Coated tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
250mg/m^2 on days 1-3 in a 28-day repeated cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on the response to treatment
|
|||||||||
Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
L01AA01
|
|||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
|
|||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
250mg/m^2 on days 1-3 in a 28-day repeated cycle for a minimum of 4 cycles to a maximum of 8 cycles depending on the response to treatment
For patients who could not tolerate oral administration of cyclophosphamide, intravenous administration was allowed
|
|||||||||
|
||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
FCR Arm
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Fludarabine, Cyclophosphamide & Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
FC Arm
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Fludarabine and Cyclophosphamide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
FCR Arm
|
||
Reporting group description |
Fludarabine, Cyclophosphamide & Rituximab | ||
Reporting group title |
FC Arm
|
||
Reporting group description |
Fludarabine and Cyclophosphamide | ||
Subject analysis set title |
Patients who started trial treatment
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
This population is used for response and toxicity endpoints
|
||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Analysis of OS was done after 240 events had occurred and all patients completed treatment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
OS K-M Curve |
||||||||||||
Statistical analysis title |
Overall survival HR | ||||||||||||
Comparison groups |
FCR Arm v FC Arm
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
370
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.005 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.69
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.54 | ||||||||||||
upper limit |
0.9 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Analysis of PFS was done after 291 events had occurred and all patients completed treatment
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
PFS K-M curve |
||||||||||||
Statistical analysis title |
HR for PFS | ||||||||||||
Comparison groups |
FCR Arm v FC Arm
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
370
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.53
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.42 | ||||||||||||
upper limit |
0.67 | ||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Tumour response | |||||||||
End point description |
Objective response rate at last response assessment.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
End of treatment
|
|||||||||
|
||||||||||
| Notes [1] - All patients assessed for response [2] - All patients assessed for response |
||||||||||
Statistical analysis title |
Response | |||||||||
Comparison groups |
FCR Arm v FC Arm
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
341
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.26 | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Confidence interval |
||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
All adverse events (including serious) that occurred between informed consent and 30 days post last trial treatment administration
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
Trial subjects were assessed for adverse events prior the start of each treatment cycle. All adverse events (AEs) were recorded in the patient notes and the trial CRFs. Those meeting the definition of SAEs were also reported using the trial specific SAE Reporting template.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
NCI - CTCAE | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
3.0
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
FCR Arm
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Fludarabine, Cyclophosphamide & Rituximab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
FC Arm
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Fludarabine and Cyclophosphamide | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
13 Feb 2008 |
Protocol was updated to change the contact details for drug supply order |
||
02 Dec 2008 |
The protocol, Patient Information Sheet and Informed Consent form were updated to reflect the change in the samples to be collected from trial subjects. The Trial outline in the protocol was re-designed to make it easier to understand. The pharmacovigilance section of the protocol was also updated. |
||
28 Apr 2009 |
On reviewing the timings of investigations at study entry, the time period for CT scan and bone marrow biopsy were extended to 6 weeks before randomisation. The protocol was updated to reflect this and the Mabthera order form was removed as an appendix.
|
||
21 Jun 2010 |
An audit of the patient information sheet showed that contraception guidelines given to patients in the PIS was not accurate, the patient information sheet did not specify for how long after completing treatment patients should continue using contraception, thus leading to an Urgent Safety Measure being taken.
The PIS was amended to advice patients to use adequate contraception for 12 months after stopping trial treatment (as suggested in the IB v 14 May 2009 for Rituximab, which is one of the trial drugs for the study).
A paragraph justifying the need of using contraception and listing examples of reliable forms of contraception was also added to the PIS. An Addendum to the previous PIS emphasising the need to use contraception for 12 months post trial treatment and Consent form confirming patient is aware of this new information was also sent to sites with clear instructions that all patients of child bearing potential or with female partners of child bearing potential, patients on treatment or who have completed treatment within 12 months needed to be re-consented. |
||
13 Sep 2010 |
In the protocol; a requirement for contraceptive precautions up to 12 months post last trial treatment was included as an exclusion criteria, the statistical consideration was reviewed and the sample size was reduced with new calculations given, participating sites were no longer required to perform evaluation of SAE expectedness as this was transferred to UCL CTC, SAE expectedness assessment against the current IB/SmPCs was included as a requirement thus removing the existing AEs list for each separate IMP from the appendix.
The PIS was updated to include new safety information regarding Rituximab and an addendum was created to be used to re-consent trial patients randomised to the Rituximab arm to the new safety information from Roche.
|
||
22 Mar 2011 |
Reg 46 Labelling exemption was granted for intravenous fludarabine and cyclophosphamide based on the facts that they were marketed products used broadly within their authorisations, they were to be dispensed to subjects in accordance with a prescription given by an authorised health care professional and they were labelled in accordance with the requirements of Schedule 5 to the Medicines for Human Use (Marketing Authorisations Etc.) Regulations 1994 that apply in relation to dispensed relevant medicinal products. Abridged labels were to be used for the oral administrations of these drugs.
Rituximab, given intravenously, was supplied from Roche as commercial stock. They were to be labelled on receipt at pharmacy and designated as use for the trial. Rituximab labels were amended to comply with Annex 13 requirements.
|
||
19 Jun 2014 |
The protocol was amended to update the change in the End of Trial definition, so as to include the time points for the primary endpoint, Overall Survival. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Non-serious AEs: occurrences all number can't be provided as only highest grade experienced by patients are collected on CRFs; subjects affected is entered instead (only grade 3-4 reported) Treatment related death/relatedness to SAEs not available | |||
Online references |
|||
| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26611473 |
|||
