| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Several Sepsis |
| Sepsis severa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040047 |
| E.1.2 | Term | Sepsis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate that, in patients with protein C levels less than
the lower limit of normal, alternative therapy will result in a greater increase in protein C
level from Study Day 1 to Study Day 7 compared with patients receiving standard
therapy with drotrecogin alfa (activated). |
| El objetivo principal es demostrar que, en pacientes con niveles de proteína C menores que el límite inferior de la normalidad, el tratamiento alternativo tendrá como resultado un mayor incremento del nivel de proteína C desde el Día 1 del estudio al día 7 del mismo, en comparación con los pacientes tratados con el tratamiento convencional con drotrecogina alfa (activada). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To investigate,
- whether alternative therapy-higher dose/variable duration will result in a greater increase in protein C level
-in patients with moderate protein C deficiency on Study Day 1, whether alternative therapy-variable duration will result in a greater increase in protein C level
-whether alternative therapy with drotrecogin alfa is associated with a numerical decrease in 28-day all-cause and in-hospital mortality compared with standard therapy.
- whether alternative therapy is associated with improvements in measures of organ dysfunction compared with standard therapy.
-whether achieving a protein C level greater than or equal to the lower limit of normal is associated with lower 28-day all-cause mortality compared with a protein C level less than the lower limit of normal irrespective of treatment. |
?Evaluar seguridad de dosis mayores y de infusiones más prolongadas
?En pacientes con deficiencia intensa y moderada de proteína C, si el tratamiento alternativo dosis mayor/duración variable tendrá como resultado un mayor incremento del nivel de proteína C
?Si el tratamiento alternativo con drotrecogina alfa (activada) se asocia con una disminución numérica en la mortalidad.
?Si el tratamiento alternativo se asocia con mejoras en las medidas de la disfunción orgánica.
?Si la consecución de un nivel de proteína C superior o igual al límite inferior de la normalidad se asocia a una menor mortalidad.
?Estudiar las relaciones farmacocinética/farmacodinámica |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Adult patients (?18 years old) with severe sepsis and multiple organ
dysfunction.
Patients with severe sepsis are defined by the following criteria. Both criteria must be
met for a diagnosis of severe sepsis with multiple organ dysfunction.
? Presence of a suspected or proven infection. Patients with a suspected
infection must have evidence of an infection, such as white blood cells in a
normally sterile body fluid, perforated viscus, chest x-ray consistent with
pneumonia and associated with purulent sputum production, or a clinical
syndrome associated with a high probability of infection, for example,
purpura fulminans or ascending cholangitis.
? Presence of multiple organ dysfunction, which is defined as two or more
sepsis-associated organ dysfunctions defined below.
Note: A patient must have organ dysfunctions attributable to the sepsis
episode. The organ dysfunctions must be newly developed and not
explained by underlying disease processes or by the effects of concomitant
therapy. A non-sepsis-induced organ dysfunction may not be used to
qualify the patient for the study even if the organ dysfunction worsens as a
result of the sepsis episode. |
[1]Pacientes adultos (? 18 años de edad) con sepsis grave y disfunción multiorgánica (sobre la base de los criterios diagnósticos de la enfermedad que se muestran en la Sección 4.1.1).
Pacientes con sepsis grave definida por los siguientes criterios. Para un diagnóstico de sepsis grave con disfunción multiorgánica se deben cumplir ambos criterios.
?Presencia de una infección, sospechada o confirmada. Los pacientes con sospecha de infección deben presentar signos de infección, tal como presencia de leucocitos en un fluido corporal normalmente estéril, perforación de víscera, radiografía de tórax consistente con neumonía y asociado con la producción de esputo purulento, o un síndrome clínico asociado con una probabilidad elevada de infección, por ejemplo púrpura fulminante o colangitis ascendente.
?Presencia de disfunción multiorgánica, definida como dos o más disfunciones orgánicas asociadas con sepsis descritas a continuación.
Nota: Las disfunciones orgánicas del paciente deben ser atribuibles al episodio de sepsis. Las disfunciones orgánicas deben ser de reciente desarrollo y no deben poder explicarse con enfermedades subyacentes o con los efectos del tratamiento concomitante. No se puede usar una disfunción orgánica no inducida por sepsis para incluir al paciente en el estudio, aunque la disfunción empeore como resultado del episodio de sepsis.
(a)Cardiovascular: Presión arterial sistólica (PAS) ?90 mm Hg o presión arterial media (PAM) ?70 mm Hg durante al menos 1 hora a pesar de que el paciente esté recibiendo una adecuada reposición de líquidos, que el estado del volumen intravascular sea adecuado, o la necesidad de vasopresores para mantener la PAS ?90 mmHg o la PAM ?70 mmHg.
- Reposición adecuada de fluidos o volumen intravascular adecuado se define como uno de los siguientes: (a) la administración de un bolo de líquido intravenoso (?500 ml de solución de cristaloides, ?20 g de albúmina o ?200 ml de otros coloides durante 30 minutos o menos); (b) presión de enclavamiento arterial pulmonar ?12 mm Hg; o (c) presión venosa central ?8 mmHg.
- Los vasopresores se definen como: (a) dopamina ?5 ?g/kg/min o (b) norepinefrina, epinefrina, fenilefrina o vasopresina a cualquier dosis. La dobutamina o la dopexamina no se consideran vasopresores.
(b)Renal: Diuresis media <0,5 ml/kg/h durante 1 hora a pesar de una reposición de líquidos adecuada (definida anteriormente).
En presencia de un deterioro preexistente de la función renal (definido como una concentración de creatina sérica > 2 veces el límite superior del intervalo de referencia normal para la institución antes del inicio de la sepsis) el paciente debe cumplir dos de los otros cuatro criterios de disfunción orgánica.
(c)Respiratoria: Signos de disfunción pulmonar aguda: PaO2/FiO2 ?250 (ajustada según la altitud) y, si se mide, una presión de enclavamiento capilar pulmonar no sugestiva de sobrecarga del volumen central. Si se sospecha que el pulmón es también el punto de infección, el paciente debe presentar una PaO2/FiO2 <200.
Ajuste de la PaO2 según la altitud: En los lugares a altitudes superiores a 305 metros se debe multiplicar la PaO2 observada por (760/PBL), donde PBL es la presión barométrica local, antes de calcular la proporción PaO2/FiO2.
(d)Hematológica: Recuento de plaquetas <80.000/mm3 o disminución del 50% con respecto al valor más elevado registrado durante los 3 días previos a la entrada en el estudio.
(e)Acidosis metabólica inexplicada: Definida por (1) pH ?7,30 o déficit de bases ?5,0 mEq/l Y (2) un nivel de lactato en plasma >1,5 veces el límite superior de la normalidad para el laboratorio de registro.
La determinación de pH o del déficit de bases y de los niveles de lactato se debe realizar dentro de un intervalo de tiempo clínicamente relevante de forma que exista una relación casual entre los valores medidos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
2] Have documented multiple organ dysfunction for greater than 24 hours
prior to the start of study drug or the first documented sepsis-induced
organ dysfunction occurred greater than 36 hours prior to the start of
study drug.
[3] Weigh less than 30 kg or greater than 135 kg.
[4] Have a platelet count <30,000/mm3.
[5] Patients with active internal bleeding or at increased risk for bleeding,
for example:
(a) Any major surgery, defined as surgery that requires general or
spinal anesthesia, performed within the 12-hour period
immediately preceding the drotrecogin alfa (activated) infusion,
or any postoperative patient who demonstrates evidence of active
bleeding, or any patient with planned or anticipated surgery
during the infusion period
(b) Biopsy or surgical procedure of a closed-space within the
12 hours immediately preceding the drotrecogin alfa (activated)
infusion where there is a high risk of significant bleeding and
where it would not be possible to control bleeding by external
pressure.
(c) History (within the previous 3 months) of stroke or severe head
trauma that required hospitalization or intracranial surgery.
(d) History of intracranial arteriovenous malformation, cerebral
aneurysm, or central nervous system mass lesion.
(e) Patients with an epidural catheter or who are anticipated to
receive an epidural catheter during drotrecogin alfa (activated)
infusion.
(f) History of congenital bleeding diatheses (for example,
hemophilia).
(g) Gastrointestinal bleeding within the 6 weeks prior to study entry
that required medical intervention unless definitive endoscopic
procedure or surgery has been performed.
(h) Trauma patients at increased risk of bleeding (for example, flail
chest; significant contusion to lung, liver, or spleen;
retroperitoneal bleed; pelvic fracture; compartment syndrome).
(i) Patients with known esophageal varices, chronic jaundice,
cirrhosis, or chronic ascites.
[6] Have a concurrent need for any of the following medications during
the drotrecogin alfa (activated) infusion:
(a) Therapeutic heparin, defined as unfractionated heparin
>15,000 units/day within 8 hours of study entry or low molecular
weight heparin used at any dose higher or more frequent than the
recommended dose in the product label for prophylaxis within
12 hours of study entry.
(b) Warfarin, if used within 7 days of study entry or warfarin-type
medications within <5 half-lives at the time of study entry and
where the prothrombin time (PT) is prolonged beyond the upper
limit of normal for the institution.
(c) Antiplatelets such as ticlopidine, clopidogrel, or acetylsalicylic
acid (ASA) >650 mg/day or compounds that contain ASA
>650 mg/day within 3 days prior to study entry.
(d) Thrombolytic therapy (unless used to treat an intra-catheter
thrombosis; however, care should be taken to avoid systemic
administration) if used within 3 days of study enrollment (for
example, streptokinase, tPA, rPA, and urokinase).
(e) Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists within 7 days of study
entry.
(f) Antithrombin infusion of >10,000 units within 12 hours of study
entry.
(g) Protein C concentrate infusion within 24 hours of study entry.
(h) Other anticoagulants, such as direct thrombin inhibitors
and factor Xa inhibitors and other synthetic heparinoids within
<5 half-lives of study entry.
(i) Recombinant factor VIIa within the past 30 days.
[7] Are not expected to survive 28 days given their preexisting
uncorrectable medical condition. (See Protocol Attachment EVDK.3
for guidelines.)
[8] HIV/AIDS patients with known end-stage processes).
[9] Are moribund and death is perceived to be imminent.
[10] Are not committed to aggressive management of the patient. For
example, the patient?s family or primary physician is unwilling to
allow red blood cell transfusions, or an advanced directive to withhold
life-sustaining treatment, with the exception of cardiopulmonary
resuscitation, is present.
[11] Have received treatment within the last 30 days with drotrecogin alfa
(activated).
[12] Have received treatment within the last 30 days with a drug or device
that has not received regulatory approval for any indication at the time
of study entry.
[13] Are pregnant or lactating and the milk is to be ingested by the
newborn.
[14] Fail to give written informed consent or the patient?s legal
representative fails to give written informed consent.
[15] Are investigative site personnel directly affiliated with this study or
their immediate families. Immediate family is defined as a spouse,
parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted.
[16] Are Lilly employees |
[2] Presentan una disfunción multiorgánica documentada de más de 24 horas de antigüedad con respecto al inicio del fármaco experimental o la primera disfunción orgánica documentada inducida por sepsis se produjo antes de las 36 horas anteriores al inicio del fármaco experimental.
[3] Peso inferior a 30 kg o superior a 135 kg.
[4] Recuento de plaquetas <30.000/mm3.
[5] Pacientes con hemorragia interna activa o con un mayor riesgo de hemorragia, por ejemplo:
(a) Toda cirugía mayor, definida como la cirugía que requiere anestesia general o epidural, realizada dentro del periodo de 12 horas inmediatamente anterior a la infusión de drotrecogina alfa (activada), o todo paciente en periodo postoperatorio que muestre signos de hemorragia activa, o todo paciente en el que se ha planificado o previsto una intervención quirúrgica durante el periodo de infusión.
(b) Biopsia o procedimiento quirúrgico de un espacio cerrado en las 12 horas inmediatamente anteriores a la infusión de drotrecogina alfa (activada), en la que exista un riesgo elevado de que se produzca una hemorragia significativa o donde no sería posible controlar la hemorragia mediante presión externa.
(c) Antecedentes de ictus o de traumatismo craneal grave que requirió hospitalización o cirugía intracraneal.
(d) Antecedentes de malformación arteriovenosa intracraneal, aneurisma cerebral o lesión de masa en el sistema nervioso central.
(e) Pacientes con un catéter epidural o que está previsto que se les introduzca un catéter epidural durante la infusión de drotrecogina alfa (activada).
(f) Antecedentes de diátesis hemorrágica congénita.
(g) Hemorragia gastrointestinal en las 6 semanas anteriores a la entrada en el estudio, que requirió intervención médica, a menos que se haya realizado un procedimiento o cirugía endoscópica definitivo.
(h) Pacientes con traumatismos y un riesgo de hemorragia más elevado
(i) Pacientes con varices esofágicas, ictericia crónica, cirrosis o ascitis crónica.
[6] Necesidad concurrente de cualquiera de las siguientes medicaciones durante la infusión de drotrecogina alfa (activada):
(a) Heparina terapéutica, definida como heparina sin fraccionar > 15.000 unidades/día en el plazo de 8 horas antes de la entrada en el estudio o heparina de bajo peso molecular usada a cualquier dosis superior o con más frecuencia que la dosis recomendada en la ficha técnica del producto para profilaxis en el plazo de 12 horas antes de la entrada en el estudio.
(b) Warfarina, si se usa durante los 7 días anteriores a la entrada en el estudio, o medicamentos similares a la warfarina en < 5 semividas en el momento de la entrada en el estudio, y donde el tiempo de protrombina (TP) se prolonga más allá del límite superior de la normalidad para la institución.
(c) Antiagregantes plaquetarios, tal como ticlopidina, clopidogrel o ácido acetilsalicílico (AAS) >650 mg/día o compuestos que contienen AAS >650 mg/día durante los 3 días anteriores a la entrada en el estudio.
(d) Tratamiento fibrinolítico, si se usa en los 3 días anteriores a la inclusión en el estudio
(e) Antagonistas del receptor de la glicoproteína IIb/IIIa en los 7 días anteriores a la entrada en el estudio.
(f) Infusión de antitrombina > 10.000 unidades en las 12 horas anteriores a la entrada en el estudio.
(g) Infusión de concentrado de proteína C en las 24 horas anteriores a la entrada en el estudio.
(h) Otros anticoagulantes, tales como inhibidores directos de la trombina e inhibidores del factor Xa y otros heparinoides sintéticos en <5 semividas de la entrada en el estudio.
(i) Factor VIIa recombinante en los últimos 30 días.
[7] Pacientes que dado su estado médico preexistente, no se espera que sobrevivan 28 días.
[8] Pacientes con VIH/SIDA con procesos terminales conocidos
[9] Pacientes que están agonizantes y en los que se cree que la muerte es inminente
[10] No se han comprometido a que se someta al paciente a un tratamiento intensivo. Por ejemplo, la familia o el médico de cabecera del paciente no permite la realización de transfusiones de glóbulos rojos, o existe una orden superior para suspender el tratamiento de soporte de la vida, con la excepción de la reanimación cardiopulmonar.
[11] Han recibido tratamiento durante los últimos 30 días con drotrecogina alfa (activada).
[12] Han recibido tratamiento durante los últimos 30 días con un fármaco o dispositivo que no posee la autorización reguladora para ninguna indicación en el momento de la entrada en el estudio.
[13] Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, cuya leche debe ingerir el neonato.
[14] Pacientes que no han proporcionado el consentimiento informado escrito o cuyo representante legal no lo ha hecho.
[15] Pertenecen al personal del centro de investigación afiliado directamente a este estudio o son familiares directos. Un familiar inmediato se define como aquél que es cónyuge, padre, hijo o hermano, biológico o adoptado legalmente.
[16] Empleados de Lilly. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy measure is mean change in protein C level from Study Day 1 to
Study Day 7. The analysis of the primary efficacy measure will be based on central
laboratory protein C measurements. |
| La medida principal de eficacia es el cambio medio en los niveles de proteína C desde el día 1 del estudio al día 7 del mismo. El análisis de esta medida se basará en mediciones de los niveles de proteína C realizados en un laboratorio central. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Twenty-eight-day all-cause mortality. The 28-day time point is defined as
672 hours from the start of the drotrecogin alfa (activated) infusion. For
non-drug-interventional patients, the 28-day time point is defined as
672 hours from the end of the pretreatment period.
? In-hospital mortality. Patients who remain hospitalized in the study
hospital at Study Day 90 will be classified as ?discharged alive.?
? Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scoring system will be used
to assess organ function. SOFA scores are based on local laboratory data,
vasopressor dosages, and the need for mechanical ventilation. Organ
systems to be assessed using SOFA methodology include cardiovascular,
respiratory, renal, liver, and hematology. |
Mortalidad por todas las causas a veintiocho días. El punto de tiempo de 28 días se define como 672 horas desde el inicio de la infusión de drotrecogina alfa (activada). Para los pacientes de la rama de intervención sin fármaco, el punto de tiempo de 28 días se define como 672 horas desde el final del periodo de pretratamiento.
? Mortalidad hospitalaria. Los pacientes que permanezcan hospitalizados en el hospital del estudio el día 90 del mismo se clasificarán como ?dados de alta vivos?.
? Para evaluar la función orgánica se usará el sistema de puntuación de la Evaluación del fracaso orgánico secuencial (SOFA). Las puntuaciones SOFA se basan en datos obtenidos del laboratorio local, dosis del vasopresor y la necesidad de ventilación mecánica. Los sistemas de órganos que se evaluarán con la metodología SOFA incluyen los sistemas cardiovascular, respiratorio, renal, hepático y hematológico |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 28 and 90 days |
| 28 y 90 dias |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Finland |
| Mexico |
| Sweden |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Enrollment in the study will continue until 422 patients have received randomized therapy.
Patients will be assessed until Study Day 28. Patients remaining in the study hospital on Study Day 28 will be followed until they are discharged from the study hospital, have died or Study Day 90. |
El reclutamiento continuara hasta 422 pacientes que hayan sido randomizados y recibido tratamiento.
Los pacientes seran evaluados hasta el dia 28. Los pacientes permaneceran en seguimiento en el centro durante 28 dias hasta que sean dado de alta en el centro, mueran o hasta el dia 90. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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