| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with diabetes and a qualifying foot infection |
| Soggetti con diabete ed una adeguata infezione del piede. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060803 |
| E.1.2 | Term | Diabetic foot infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the relative safety and clinical efficacy of a once-daily dose of tigecycline versus ertapenem in the treatment of subjects with diabetic foot infections. |
| Confrontare la relativa sicurezza e l’efficacia clinica di una dose giornaliera di tigeciclina verso ertapenem nel trattamento dei soggetti con infezioni del piede diabetico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1) To evaluate the microbiologic efficacy of tigecycline; 2) To obtain in vitro susceptibility data on tigecycline for a range of bacterial pathogens isolated from diabetic foot infections; 3) To compare health care resource utilization between treatment arms; 4) To examine the pharmacokinetic profile of tigecycline in subjects with diabetic foot infections after once daily administration and after prolonged administration; and 5) To evaluate the safety and efficacy of a once-daily dose of tigecycline in the treatment of subjects who are identified as having a diabetic foot infection with confirmed osteomyelitis. |
| 1) Valutare l’efficacia microbiologica di tigeciclina; 2) Ottenere i dati di sensibilita' in vitro di tigeciclina per un range di batteri patogeni isolati da infezioni del piede diabetico; 3) Confrontare l’utilizzazione delle risorse sanitarie tra i due bracci del trattamento; 4) Esaminare il profilo farmacocinetico di tigeciclina nei soggetti con infezioni del piede diabetico dopo una somministrazione giornaliera e dopo una somministrazione prolungata; e 5) Valutare la sicurezza e l’efficacia di una somministrazione giornaliera di tigeciclina nel trattamento dei soggetti con infezioni del piede diabetico con osteomielite confermata. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Hospitalized male or female subjects ³ 18 years of age.
2. Subjects with diabetes mellitus per the American Diabetes Association (ADA) criteria.
3. Subjects with a foot infection that does not extend above the knee. If multiple infections meet all criteria below, the one with the highest IWGDF PEDIS grade for infection will be designated as the target.
4. Subjects with a foot infection that meets all of the following IWGDF PEDIS classifications (note: an ulcer is not required):
· Perfusion: grade 1 or 2;
· Infection: grades 2 to 4.
5. Subjects with anticipated need for IV antibiotic therapy of 5 days or longer.
6. Subjects whose foot infection has had an acute onset or worsening of signs and symptoms within the past 14 days.
7. Subjects who have received £ 48 hours administration of a potentially effective antibiotic (ie, active against all pathogens known to be present) to treat the current target infection.
8. Subjects who are considered to be therapeutic failures of prior antibiotic therapy with another agent may be enrolled if they have had worsening or no improvement in the clinical signs and symptoms of their diabetic foot infection and either have 1) a Gram stain from the infection site showing white blood cells and a potential pathogen or 2) culture results showing a pathogen resistant to prior antibiotics. Note: Subject may not have failed one of the study medications or any agent of the same class.
9. Osteomyelitis substudy arm only: Subjects who have presumptive evidence of osteomyelitis, defined as visible bone, a positive radiograph (ie, demineralization, periosteal reaction, and bony destruction), or a positive probe-to-bone finding (as described by Grayson et al). [Attachment 2] or confirmed evidence of osteomyelitis, defined as positive MRI (eg, decreased marrow signal on T1-weighted images, increased marrow signal on T2 weighted images, and contrast enhancement on T1-weighted post-contrast images) or positive bone biopsy. |
| 1.Maschi e femmine ospedalizzati di 18 o piu' anni. 2.Soggetti con diabete mellito come da criteri dell’American Diabetes Association (ADA).24 3.Soggetti con un’infezione del piede che non si estende sopra il ginocchio. Se infezioni multiple incontrano tutti i criteri sotto indicate, quella con il piu' alto grado di IWGDF PEDIS per infezione, sara' designata come target. 4.Soggetti con un’infezione del piede che incontra tutte le seguenti classificazioni della IWGDF PEDIS (nota: non e' richiesta un’ulcera): ·Perfusione: grado 1 o 2; ·Infezione: gradi dal 2 al 4. 5.Soggetti con un previsto bisogno di terapia antibiotica IV di 5 o piu' giorni. 6.Soggetti la cui infezione del piede ha avuto un inizio acuto o un peggioramento dei segni e dei sintomi negli ultimi 14 giorni. 7.Soggetti che hanno ricevuto una somministrazione < o = 48 ore di un antibiotico potenzialmente efficace (cioe' attivo contro tutti i patogeni conosciuti presenti) per trattare l’attuale infezione target. 8.Soggetti che sono considerati come fallimento terapeutico della precedente terapia antibiotica con un altro agente, possono essere arruolati se hanno avuto un peggioramento o nessun miglioramento nei segni e nei sintomi clinici dell’infezione del loro piede diabetico e hanno anche 1) una colorazione di Gram dal sito dell’infezione che mostra cellule bianche del sangue e un potenziale patogeno, o 2) risultati di una coltura mostrano patogeni resistenti ai precedenti antibiotici. Nota: Il soggetto potrebbe non aver fallito uno dei farmaci in studio o un agente della stessa classe. 9. Solo per il braccio del sottostudio dell’ Osteomielite: Soggetti con una presunta evidenza di osteomielite, definita come un osso visibile, una radiografia positiva (cioe', demineralizzazione, reazione periostea, e distruzione ossea),o una positivita' al test dell’osso (come descritto da Grayson ed al.), o una confermata evidenza di osteomielite, definita come RMN positiva (es, ridotto segnale midollare sulle immagini T1-pesate, segnale midollare aumentato sulle immagini T2 pesate, ed aumento del contrasto sulle immagini post contrasto T1-pesate), o biopsia ossea positiva. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Necrotizing fasciitis, crepitant cellulitis, wet gangrene, gas gangrene, ecthyma gangrenosum, or severely impaired arterial supply to any portion of the affected foot.
2. Infected prosthetic materials or devices that will not be removed.
3. Suspected or known infection with a pathogen resistant to tigecycline or ertapenem ± vancomycin (eg, P. aeruginosa).
4. Subjects with
a. a diabetic foot infection without presumptive evidence of osteomyelitis (as defined above) who are anticipated to need > 28 days of antibiotic treatment. (primary study arm)
OR
b. a diabetic foot infection with presumptive evidence of osteomyelitis (as defined above) who are anticipated to need > 42 days of antibiotic treatment.(osteomyelitis substudy arm)
5. Anticipated requirement for complete resection or amputation (ie, removal of all infected tissue with clean margins) of the infected anatomical site within 1 month (30 days). Note: Subjects who will have all infected bone removed, but still have a skin infection may be randomized to the primary study arm after the removal of the infected bone.
6. Concurrent hemodialysis, hemofiltration, peritoneal dialysis or plasmapheresis.
7. Any concomitant condition that, in the opinion of the investigator, would preclude an evaluation of a response or make it unlikely that the contemplated course of therapy could be completed (eg, life expectancy < 30 days).
8. Subjects with contraindication or hypersensitivity to any of the test articles or related antibiotics.
9. Presence of any of the following laboratory findings:
a. Neutropenia with absolute neutrophil count < 1 ´ 109/L [<1000/mm3]
b. Presence of significant hepatic disease:
i. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) >10 ´ the upper limit of normal (ULN);
ii. Total bilirubin > 3 ´ the ULN;
iii. Acute hepatic failure or acute decompensation of chronic hepatic failure.
c. Creatinine clearance (ClCR) < 30 mL/min, Creatinine clearance may be calculated from the serum creatinine (SCR) concentration by the following equation:
Male: ClCR mL/min = (140-age) ´ weight (kg) / (72 ´ SCR [mg/dL])
Female: ClCR mL/min = 0.85 ´ ([140-age] ´ weight [kg] / [72 ´ SCR {mg/dL}]).
10. Known or suspected concurrent infection that would require treatment with a systemic antibacterial agent(s).
11. Any investigational drugs taken or investigational devices used within 4 weeks before the first dose of IV test article administration.
12. Previous participation in this study.
13. Pregnant or breastfeeding women.
14. Women of childbearing potential who do not agree either to practice sexual abstinence or use a medically acceptable method of contraception throughout the duration of the study and for at least 1 month (30 days) after the last day of IV test article administration. A woman of childbearing potential is one who is biologically capable of becoming pregnant; this includes women who are using contraceptives or those women whose sexual partners are either considered sterile or using contraceptives.
15. Subjects taking immunosuppressive therapy, defined as chronic treatment with known immunosuppressive medications (including the use of > 40 mg of prednisone or its equivalent per day for >3 weeks before randomization), or any severely immunocompromised subjects. |
1. Fascite necrotizzante, cellulite crepitante, gangrena umida, gangrena gassosa, ecthyma gangrenosum, o irrorazione arteriosa gravemente insufficiente in una parte del piede interessato.
2. Strumenti o materiali protesici infetti, che non saranno rimossi.
3. Infezione sospetta o conosciuta con un patogeno resistente a Tigeciclina o ertapenem ± vancomicina (es.: P. aeruginosa).
4. Soggetti con
a. Un’infezione del piede diabetico senza una presunta evidenza di osteomielite (come sopra definito) che necessitino di un trattamento antibiotico di piu' di 28 giorni. (braccio primario dello studio).
O
b. piede diabetico con una presunta evidenza di osteomielite (come sopra definito) che si prevede necessiti di un trattamento antibiotico > 42 giorni (braccio del sottostudio dell’ Osteomielite)
5. Anticipata valutazione di una resezione completa o un’amputazione (cioe', rimozione di tutto il tessuto infetto con pulizia dei margini) del sito anatomico infetto entro 1 mese (30 giorni). Nota: i soggetti cui verra' rimosso tutto l’osso infettato, ma che avranno ancora un’infezione della cute, possono essere randomizzati al braccio primario dello studio dopo la rimozione dell’osso infetto.
6.Concomitante emodialisi, emofiltrazione, dialisi peritoneale o plasmaferesi.
7. Ogni concomitante condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe precludere una valutazione di una risposta o rendere improbabile il completamento del previsto corso della terapia (es.: attesa di vita < 30 giorni).
8. Soggetti con controindicazione o ipersensibilita' ad uno dei prodotti in studio o antibiotici correlati.
9. Presenza di uno dei seguenti risultati di laboratorio:
a. Neutropenia con conta assoluta dei neutrofili < 1 ´ 109/L [<1000/mm3]
b. Presenza di una significativa patologia epatica:
i. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) >10 ´ il limite superiore del normale (upper limit of normal: ULN);
ii. Bilirubina totale > 3 ´ l’ULN;
iii. Insufficienza epatica acuta o acuto scompenso di un’insufficienza epatica cronica.
c. Creatinina clearance (ClCR) < 30 mL/min. La Creatinina clearance puo' essere calcolata dalla concentrazione sierica della creatinina (SCR) con la seguente equazione:
Maschio: ClCR mL/min = (140-eta') ´ peso (kg) / (72 ´ SCR [mg/dL])
Femmina: ClCR mL/min = 0.85 ´ ([140-eta'] ´ peso [kg] / [72 ´ SCR {mg/dL}]).
10. Conosciuta o sospetta infezione concomitante che potrebbe richiedere un trattamento con un agente sistemico antibatterico.
11. Un farmaco sperimentale assunto o un dispositivo sperimentale utilizzato entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto IV in studio.
12. Precedente partecipazione in questo studio.
13. Donne in gravidanza o allattanti.
14. Donne in eta' fertile che o non vogliono praticare un’astinenza sessuale o non vogliono usare un metodo contraccettivo accettabile da un punto di vista medico per il corso dello studio e per almeno 1 mese (30 giorni) dopo l’ultimo giorno della somministrazione del prodotto in studio per IV. Una donna fertile e' una donna che e' biologicamente in grado di divenire gravida; questo comprende donne che stanno usando contraccettivi o quelle donne i cui partner sessuali sono considerati o sterili o usano contraccettivi.
15. Soggetti che assumono terapia immunosoppressiva, definite come un trattamento cronico con riconosciuta attivita' immunosoppressiva (compreso l’uso di > 40 mg di prednisone o un suo equivalente al giorno per >3 settimane prima della randomizzazione), o soggetti gravemente immunocompromessi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint will be the clinical response rate at the test-of-cure (TOC) visit for 2 co-primary populations: the clinically evaluable (CE) population and the clinical modified intent-to-treat (c-mITT) population. The microbiologic responses are secondary endpoints. |
| L’endpoint di efficacia primario sara' la percentuale della risposta clinica alla visita di valutazione della cura (test-of-cure: TOC) per le 2 popolazioni co-primarie: la popolazione clinicamente valutabile e la popolazione di intent-to-treat clinico modificato: (c-mITT). Le risposte microbiologiche sono gli endpoint secondari. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Information not present in EudraCT |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient last visit |
| Last patient last visit |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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