Clinical Trial Results:
A Cancer Research UK Phase II Proof of Principle Trial of the activity of the PARP-1 inhibitor, AG-014699, in known carriers of a BRCA 1 or BRCA 2 mutation with locally advanced or metastatic breast or advanced ovarian cancer
Due to the EudraCT – Results system being out of service between 31 July 2015 and 12 January 2016, these results have been published in compliance with revised timelines.
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Summary
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EudraCT number |
2006-002348-27 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
22 Jan 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
06 May 2016
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First version publication date |
06 May 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PH2/052
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00664781 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cancer Research UK
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Sponsor organisation address |
407 St John Street, London, United Kingdom, EC1V 4AD
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Public contact |
Centre for Drug Development, Cancer Research UK, +44 02072420200, regquery@cancer.org.uk
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Scientific contact |
Centre for Drug Development, Cancer Research UK, +44 02072420200, regquery@cancer.org.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Jun 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
22 Jan 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
22 Jan 2015
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
1) To determine whether AG-014699 has antitumour activity in locally advanced or metastatic breast and advanced ovarian cancer shown to express the BRCA 1 or 2 mutations.
2) To evaulate the toxicity of treatment with AG-014699 in these populations.
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Protection of trial subjects |
None
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 Jan 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 78
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Worldwide total number of subjects |
78
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EEA total number of subjects |
78
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
69
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From 65 to 84 years |
9
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study participants were enrolled from 08 January 2008 to 22 January 2015 in 8 clinical study centres in the UK. | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients aged 18 years or over, proven or considered highly likely to be carriers of a mutation of BRAC1 or BRAC2 with histologically confirmed locally advanced or metastatic breast cancer or advanced ovarian cancer. Life expectancy of at least 12 weeks, WHO status of 0 or 1 and no more than five prior chemotherapy regimens in the last 5 years. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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AG-014699 Intravenous | |||||||||
Arm description |
AG-014699 intravenous administration | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
AG-014699
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Investigational medicinal product code |
AG-014699
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered as a 30 minute intravenous (IV) infusion daily for the first 5 days of each treatment cycle (cycle length of 21 days). Intravenous doses of AG-014699 administered were 4, 12 and 18 mg/m2.
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Arm title
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AG-014699 Oral | |||||||||
Arm description |
AG-014699 oral administration | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
AG-014699
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Investigational medicinal product code |
AG-014699
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Administered in tablet form for daily dosing within each treatment cycle (cycle length of 21 days). Oral doses of AG-014699 were administered with escalating doses and duration of dosing as follows: 92 mg/day (Days 1-7); 92 mg/day (Days 1-14); 92 mg/day (Days 1-21); 120 mg/day (Days 1-21); 240 mg/day (Days 1-21); 240 mg/day (Days 1-21); 480 mg/day (Days 1-21); 240 mg twice daily (BID) (Days 1-21); 480 mg BID (Days 1-21) and 600 mg BID (Days 1-21).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
AG-014699 Intravenous
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Reporting group description |
AG-014699 intravenous administration | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AG-014699 Oral
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Reporting group description |
AG-014699 oral administration | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
AG-014699 Intravenous
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Reporting group description |
AG-014699 intravenous administration | ||
Reporting group title |
AG-014699 Oral
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Reporting group description |
AG-014699 oral administration | ||
Subject analysis set title |
All Treated Patients
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All enrolled and eligible patients who received at least one dose of AG-014699.
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End point title |
Safety [1] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The causality and severity grading of each adverse event (AE), according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0.
AEs with a causality of possibly, probably or almost certainly related to AG-014699 were considered to indicate relatedness.
A dose limiting toxicity (DLT) was defined as occurring within the first cycle for patients on the oral administration or the first and second cycle for IV patients, and were almost certainly or probably related to AG-014699:
a) Neutropenia Grade 4 for ≥5 days.
b) Febrile neutropenia (fever of unknown origin without documented infection) with Grade 3 or 4 neutropenia.
c) Infection with Grade 3 or 4 neutropenia.
d) Thrombocytopenia Grade 4 for ≥5 days or associated with active bleeding or requiring platelet transfusion.
e) Grade 3 or 4 toxicity to organs other than the bone marrow (including Grade 3 or 4 biochemical AEs) excluding nausea, vomiting and diarrhoea.
f) death.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From patient consent to 28 days post last dose of AG-014699.
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: All safety data were presented in a descriptive fashion, with adverse events presented by CTCAE adverse event term by worst grade observed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Anti-Tumour Activity [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Assessment of antitumour activity according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Version 1.0. Assessment of objective response was made by measuring tumour size clinically or radiologically with computerised tomography, magnetic resonance imaging, plain X-ray, or other imaging techniques.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From baseline until after at least 2 cycles.
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: All response data were presented in a descriptive fashion with a best overall response assigned for each patient. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From patient consent to 28 days post last dose of AG-014699
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
NCI-CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
3.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
AG-014699 Intravenous
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Reporting group description |
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Reporting group title |
AG-014699 Oral
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Reporting group description |
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Reporting group title |
All Treated Patients
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Reporting group description |
All patients administered IV or oral AG-014699 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 Feb 2008 |
Six new trial sites added, change to inclusion criteria to allow patients with BRCA1 mutations (previously just BRCA2 carriers) with testing to include both genes, clarification of the pharmacokinetic assay, PARP expression pharmacodynamic assay downgraded to tertiary assay (previously secondary), clarification of the method for dose escalation and the collection and monitoring of adverse events. |
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11 Dec 2008 |
Change to the schedule of events to confirm time windows for various measurements. Inclusion criteria updated to allow extra ovarian cancer subdivision patients to enter the trial; to only include chemotherapy in the last 5 years and to clarify the measurements and specify the formula to calculate GFR. Change to the exclusion criterion which stated that any patient that had previously received biological or investigational agents or PARP inhibitors would now be excluded. Revision to the number of study centres and Investigators. |
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22 Jul 2010 |
Primary objective changed from determining the response rate to AG-014699, to determining whether AG-014699 has anti-tumour activity. Confirmation that recruitment into sub-groups could stop once a confirmed clinical response had been observed. Update to the inclusion criterion relating to the maximum number of prior chemotherapies a patient could have had before entering the trial (increased from three to five). Clarification of which evaluations were required at specified points during the trial and end of trial definition amended.
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09 Sep 2011 |
The trial was originally set up with the IV formulation of AG-014699 but was revised when an oral formulation of AG-014699 was developed and made available for use. Addition of the oral formulation of AG-014699 to be used in the trial with updates throughout the protocol to reflect the change from an IV to oral formulation. Inclusion criteria updated to allow patients to enter the study (oral dose escalation phase) who were previously considered ineligible due to having high grade serous ovarian cancer, duration of the study increased from 24 to 60 months and confirmation that Sponsor approval is required for patients to continue beyond 12 cycles of treatment. |
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10 Sep 2012 |
Dose escalation procedure updated to allow further dose escalation beyond 120 mg. The duration of the trial was also increased from 60 to 65 months, with clarification of the procedure for patients remaining on study for extended periods of time.
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11 Mar 2013 |
Change to the dose escalation procedure to allow intra-patient dose escalations. Amendment to the study design and enrolment criteria for Stage 2 and clarification of the Stage 2 dosing regimen. Addition of a new exclusion criterion to exclude patients who had been administered strong CYP1A2 or CYP3A4 inhibitors/inducers within 1 week of the start of study treatment. Clarification of required laboratory tests, amendment of the tertiary objectives, duration of the study increased from 65 to 75 months and information regarding the original IV study design removed. |
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14 Oct 2013 |
End of trial definition revised. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The trial was terminated early on 22 January 2015 and recruitment stopped in October 2013 due to constraints with drug supply for further patients and decisions by the Sponsor. Patients already recruited continued to receive drug as per protocol. | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27002934 |
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