| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple sclerosis |
| Sclerosi Multipla |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028245 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To investigate the MRI efficacy of six months' administration of firategrast in subjects with relapsing-remitting MS |
| • Valutare l'efficacia determinata mediante risonanza magnetica (RM) della somministrazione di firategrast per sei mesi in soggetti con SM recidivante-remittente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To investigate the safety and tolerability of six months' administration of firategrast in subjects with relapsing-remitting MS
• To investigate the dose-response relationship of six months' administration of firategrast in subjects with relapsing-remitting MS
• To explore the relationship between systemic exposure to firategrast and the metabolite GW786375X and efficacy endpoints
• To explore the interaction between systemic exposure to firategrast and the systemic exposure to i.v. methylprednisolone during relapses
• To explore potential relationships between genetic variants and response to firategrast, pharmacokinetic endpoints, and bilirubin levels
• To investigate the effect of six months' administration of firategrast on MS clinical scores
• To investigate the effect of six months' administration of firategrast on fatigue and employment status
• To evaluate the utility of the Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) in clinical trials |
| • valut la sicur.e toll della sommin di firategrast per 6 mesi in sogg con SM recidivante-remittente• valut la relazione dose-risp della sommin di firategrast per 6 mesi in sogg con SM recidivante-remittente• esplorare la relazione tra l'esposizione sistemica a firategrast e al suo metabolita GW786375X e gli endpoint di eff• esplorare la relazione tra l'esposizione sistemica a firategrast e l'esposizione sistemica a metilprednisolone endovena durante le ricadute• esplorare le potenziali relazioni tra le varianti genetiche e la risp a firategrast,gli endpoint di PK e i livelli di bilirubina.Per maggiori dettagli sulla ricerca farmacogenetica si veda l'Appendice 1 del Protocollo• valut l'eff della sommin di firategrast per un periodo di sei mesi sui punteggi clinici per SM• valut l'eff della sommin di firategrast per un periodo di sei mesi sulla stanchezza e sulla occupazione lavorativa• valut l'utilità negli studi clinici della scala 'Multiple Sclerosis Impact Scale'(MSIS-29) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:
Date:
Title:
Objectives:
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:
Date:
Title:
Objectives:
LIFE QUALITY:
Vers:
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Title:
Objectives:
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FARMACOGENETICA:
Vers:
Data:
Titolo:
Obiettivi:
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:
Data:
Titolo:
Obiettivi:
QUALITA DELLA VITA:
Vers:
Data:
Titolo:
Obiettivi:
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent
2. Males or females, aged 18 to 65, inclusive
3. A diagnosis of relapsing-remitting MS with dissemination in time and space
4. EDSS of between 0 and 6.0 inclusive at the Screening visit
5. Occurrence of at least two relapses in previous 24 months with at least one relapse or documented evidence of gadolinium-enhancement on MRI (prior to screening) in the previous 12 months. Subject must not have had a relapse within 4 weeks prior to Screening.
6. A minimum of five T2 lesions on brain MRI at Visit 2 as determined by the central MRI analysis reader
7. A female subject is eligible to enter the study if she is:
• Of non-childbearing potential, i.e. women who:
• have documented evidence of tubal ligation, bilateral oophorectomy or hysterectomy; or
• are post-menopausal, defined as at least one year without menses in the absence of hormone replacement therapy. In questionable cases, menopausal status will be confirmed by oestradiol and FSH levels consistent with menopause according to local laboratory ranges. Oestrogen-containing hormone replacement therapies are not allowed during the study.
• Of childbearing potential, has a negative urine pregnancy test at Screening, and agrees to the consistent and correct use of one of the methods of contraception listed below. Subjects will use this contraceptive method for at least one month prior to Screening and should continue to use the same contraceptive method throughout the study until at least 3 days after the last dose of investigational product.
• Progesterone-only oral contraceptives or implants (inserted at least one month prior to Screening, but not beyond the third successive year following insertion) plus an additional barrier method of contraception (condom, diaphragm, cervical cap) during intercourse. Oestrogen-containing contraceptives are not allowed during the study.
• Intra-uterine device (IUD) inserted by a qualified clinician. The IUD must have published data showing that the highest expected failure rate is less than 1% per year.
• Spermicide in conjunction with either a diaphragm, cervical cap or condom.
• Male partner sterilization (vasectomy) prior to female subject's entry into the study and is the sole partner for that female subject |
1. Consenso informato scritto
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di eta' tra i 18 e i 65 anni (inclusi)
3. Diagnosi di sclerosi multipla recidivante-remittente con episodi neurologici separati nel tempo e nella localizzazione spaziale
4. Punteggio EDSS (Expanded Disability Scale Status) tra 0 e 6,0 inclusi, alla visita di screening
5. Incidenza di almeno due ricadute nei precedenti 24 mesi con almeno o una ricaduta o la presenza documentata di una risonanza con lesioni captanti il gadolinio nei 12 mesi precedenti. I soggetti non devono aver avuto una ricaduta nelle 4 settimane precedenti la visita di screening.
6. Almeno cinque lesioni di tipo T2 negli esami di RM cerebrale alla visita 2 secondo quando determina l'esaminatore nominato per la lettura centralizzata di RM.
7. Le donne sono eleggibili nello studio se:
• non sono fertili, ovvero se:
 hanno storia documentata di legatura delle tube, ooforectomia bilaterale o isterectomia; o
 sono in post-menopausa, definita come mancanza da almeno un anno del ciclo mensile, in assenza di terapia ormonale sostitutiva. In casi dubbi, lo stato di menopausa sara' confermato da livelli accettabili di estradiolo e FSH, in conformita' ai valori di normalita' del laboratorio locale. Non sono consentite terapie ormonali sostitutive a base di estrogeni nel corso dello studio.
• sono fertili ma presentano un test di gravidanza urinario negativo allo screening e acconsentono ad un uso conforme e corretto dei metodi di contraccezione elencati di seguito. Dovranno utilizzare queste misure contraccettive da almeno un mese prima dello screening e dovranno continuare ad utilizzare lo stesso metodo contraccettivo per tutta la durata dello studio fino ad almeno 3 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio.
 Contraccettivi orali solo a base di progesterone o impianti (inseriti almeno un mese prima della valutazione iniziale, ma non oltre il terzo anno consecutivo dopo l'inserimento), piu' un altro metodo di contraccezione a barriera (ad es. preservativo, diaframma, cappuccio cervicale) durante i rapporti. Non sono consentiti nel corso dello studio contraccettivi contenenti estrogeno.
 IUD (dispositivo intrauterino, inserito da un medico qualificato, con dati pubblicati che dimostrino che la piu' alta probabilita' di insuccesso attesa e' inferiore all'1% per anno).
 Agente spermicida usato insieme a diaframma o cappuccio cervicale o preservativo.
 Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia) precedente all'ingresso della donna nello studio e che sia l'unico partner della paziente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects receiving corticosteroids within 4 weeks of Screening for treatment of MS. If non-systemic steroids are being used for other chronic inflammatory conditions, subjects may be included at the discretion of the investigator after discussion with the GSK medical monitor
2. Use of an -interferon product, glatiramer acetate or azathioprine within 3 months of Screening, or use of Mitoxantrone within 12 months of Screening. Subjects who have received other therapies affecting the immune system (such as intravenous immunoglobulin (IVIg), cyclophosphamide, plasmapheresis, or any other immunosuppressive or immunomodulatory treatment) in the past may be included on a case by case basis after discussion with the GSK medical monitor. None of these treatments will be allowed during this study
3. Previous exposure to alemtuzumab, natalizumab or firategrast administration, bone marrow transplantation or whole body irradiation
4. Subjects with a cardiac pacemaker or any other type of metal implant or with any other contraindication for MRI (including known allergy to gadolinium)
5. Use of 4-aminopyridine, rosiglitazone, pioglitazone or any drug that is an inhibitor of or a substrate (with a low therapeutic index) for OATP at Screening. See Section 5.6.2.
6. Patients with clinically significant renal laboratory values: subjects with a calculated creatinine clearance <60ml/min (by Cockcroft and Gault) at Screening
7. Presence of clinically significant hepatic laboratory values: ALT, AST, GGT > 2.0- times the upper limit of normal (ULN); total bilirubin > 1.5 times the ULN at Screening
8. CD4 count <500, CD4:CD8 <1.0, JC viremia detected in plasma or white cells, idiopathic CD4/CD8 lymphopenia or secondary lymphopenia at Screening
9. Any findings on the MRI of the brain at Visit 2 other than MS, except for benign findings that (in the opinion of the central MRI reading site and local site investigator) require no further evaluation or treatment and do not impact patient's neurological health (e.g., small arachnoid cysts, venous angiomas)
10. Current or history of cancer, excluding localized non-melanoma skin cancer
11. Uncontrolled or any active bacterial, viral, or fungal infection at Screening. Any previous serious infections should be discussed with the GSK medical monitor (e.g. opportunistic or atypical infections)
12. History of tuberculosis (TB) or positive chest X-ray for TB at Screening (prior chest X-ray is acceptable if performed within previous 6 months)
13. Known congenital or acquired immunodeficiency
14. Any abnormality on 12-lead ECG at Screening which is clinically significant in the opinion of the investigator
15. Subjects with positive hepatitis B surface antigen, hepatitis C antibody, or HIV tests at Screening
16. Women who are lactating, pregnant (positive pregnancy test at Screening), or planning to become pregnant during the course of the study
17. Recent history or suspicion of current drug abuse (including analgesic abuse) or alcohol abuse within the last 6 months prior to Screening
18. Use of an investigational drug for condition other than MS within 30 days or five half lives (whichever is longer) preceding Screening. Prior use of an investigational drug for MS should be discussed with the GSK medical monitor
19. Any concurrent illness, disability or clinically significant abnormality (including laboratory tests) that may affect the interpretation of clinical efficacy or safety data or prevent the subject from safely completing the assessments required by the protocol |
1. Soggetti che assumono corticosteroidi entro le 4 settimane prima dello screening per il trattamento della SM.
2. Uso di β - interferone e glatiramer acetato o azatioprina entro i 3 mesi prima dello screening, uso di mitoxantrone nei 12 mesi prima dello screening. I soggetti che nel passato hanno assunto altre terapie con impatto sul sistema immunitario possono essere inclusi dopo consultazione caso per caso col responsabile medico internazionale per GSK per lo studio. 3. Precedente somministrazione di alemtuzumab, natalizumab o firategrast, precedente trapianto di midollo o precedente terapia radiante in tutto il corpo.
4. Soggetti con pacemaker cardiaco o qualsiasi altro tipo di impianti di oggetti metallici o con qualsiasi altra controindicazione per RM 5. Uso di 4-aminopiridina, rosiglitazone, pioglitazone o qualsiasi altro farmaco che sia un inibitore o un substrato (con basso indice terapeutico) per le OATP allo screening.6. Pazienti con parametri di funzionalita' renale clinicamente significativi: soggetti con una clearance della creatinina calcolata <60 ml/min (secondo Cockcroft e Gault) allo screening.
7. Presenza di parametri di funzionalita' epatica clinicamente significativi: ALT, AST;GGT >2,0 volte il limite superiore dei valori di normalita' di riferimento; bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore del valore di normalita' allo screening.
8. Conta dei CD4 <500, CD4:CD8 <1,0, viremia JC riscontrata nel plasma o nei globuli bianchi, linfopenia CD4/CD8 idiopatica o linfopenia secondaria allo screening.
9. Qualsiasi evidenza alla RM cerebrale della visita 2 diversa da SM, eccetto per evidenze considerate benigne che non richiedono un'ulteriore valutazione o trattamento e che non hanno conseguenze sullo stato neurologico del paziente 10. Cancro o storia di cancro, escluso il cancro della pelle localizzato non-melanoma.
11. Infezione di tipo batterico, virale, fungino non controllata o attiva allo screening. Tutte le precedenti infezioni gravi dovranno essere discusse con il responsabile medico internazionale per GSK.
12. Storia di tubercolosi (TB) o radiografia al torace positiva per TB allo screening (una precedente radiografia al torace e' accettabile se effettuata nei 6 mesi precedenti).
13. Nota immunodeficienza congenita o acquisita.
14. Qualsiasi anormalita' evidenziata dall'ECG allo screening, che sia clinicamente significativa a giudizio dello sperimentatore.
15. Soggetti che si presentano positivi ai test di screening per epatite B, epatite C e HIV.
16. Donne in allattamento, in gravidanza (positive al test di gravidanza allo screening) o che pianificano una gravidanza durante il periodo dello studio.
17. Storia recente o sospetto abuso di farmaci (incluso l'abuso di analgesici) o abuso di alcolici entro gli ultimi 6 mesi precedenti lo screening.
18. Uso di un farmaco sperimentale per una condizione diversa dalla SM entro 30 giorni o 5 volte l'emivita del farmaco 19. Qualsiasi patologia concomitante, invalidita' o anomalia clinicamente significativa che possa interferire con l'interpretazione dei dati di efficacia clinica o di safety o che possa impedire al soggetto di completare in sicurezza le valutazioni richieste dal protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the cumulative number of new gadolinium-enhancing lesions on monthly MRI scans. |
| • numero cumulativo delle nuove lesioni evidenziate dal gadolinio agli esami di risonanza magnetica (RM) mensili. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Information not present in EudraCT |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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