| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced hepatocellular carcinoma (HCC) |
| Carcinoma hepatocelular (CHC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| hepatocellular carcinoma |
| Carcinoma hepatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019829 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
For Phase 1b: To determine the recommended dose for the Phase 2 portion
of this trial for patients with advanced HCC with no other standard curative
or palliative therapeutic option.
For Phase 2: To estimate the TTP for patients with advanced HCC who
have received LY2181308. |
Para la Fase 1b: determinar la dosis recomendada para la Fase 2 en la población con CHC avanzado sin otra opción terapéutica estándar curativa ni paliativa.
Para la Fase 2: estimar el tiempo hasta la progresión para pacientes con CHC avanzado que han recibido el LY2181308. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate the overall survival (OS) and progression-free survival (PFS).
2.2.2. To evaluate the safety of LY2181308 in the HCC patient population.
2.2.3. To evaluate response rate based on Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors (RECIST) modified for HCC.
2.2.4. To evaluate LY2181308 PK in the HCC patient population.
2.2.5. To evaluate the effect of LY2181308 on the number of circulating tumor
cells and survivin expression in these cells. |
Estimar la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y el tiempo hasta la progresión.
Evaluar la seguridad del LY2181308 en la población de pacientes con CHC avanzado.
Evaluar la tasa de respuestas de acuerdo a los criterios RECIST modificados para el CHC avanzado.
Evaluar la farmacocinética del LY2181308 en la población de pacientes con CHC avanzado.
Evaluar el efecto del LY2181308 en el número de células tumorales circulantes y en la expresión de la survivina en ellas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients previously diagnosed with HCC. Primary HCC diagnoses may be
histopathological, cytological, or clinically confirmed. Patients with only a
clinical diagnosis of HCC are acceptable, if diagnosis was made following the
AASLD-EASL diagnostic consensus. (6) Patients entering the trial after
progression from a previous liver cancer therapy do not need to be rebiopsied.
Progression, per modified RECIST criteria (Attachment JACS.7),
should be documented before entering the trial.
2. HCC in a BCLC (refer to Protocol Attachment JACS.5) stage at the time of
entering the trial of either intermediate (B) or advanced (C) groups. Early stage
tumors (A) can be enrolled if any of the potentially curative standard therapies
for these cases [i.e. liver transplantation, surgical resection, transcatheter
arterial chemoembolization (TACE) or percutaneous embolization] is excluded
due to tumor localization, patient?s underlying conditions or because of tumor
recurrence.
3. Patients must have discontinued and recovered from the acute effects of all
previous therapies for their cancer (e.g., sorafenib, chemotherapy,
radiotherapy, or other investigational therapy) for at least 2 weeks prior to
enrollment (3 weeks in the case of cytotoxics).
4. For Phase 2 only: Measurable disease by modified RECIST criteria for HCC
(See Attachment JACS.7). Patient should have at least one lesion which has
not been previously treated locally with percutaneous or transcatheter arterial
chemoembolization (TACE)
5. Liver function determined in Child-Pugh class A or B of 7 points (refer to
Protocol Attachment JACS.6).
6. Performance status 0-1 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
performance status scale. (refer to Protocol Attachment JACS.3)
7. The following laboratory results:
? Hematology
? Hepatic
? Renal
8. Female patients of child-bearing potential must have a negative pregnancy
test at the time of enrollment based on a serum pregnancy test. Male and
female patients must agree to use a reliable method of birth control during
and for 3 months following the last dose of study drug.
9. Patient must be reliable, compliant with study procedures, and willing to be
available for all study visits for the duration of the study.
10. Patient must sign an Institutional Review Board approved informed consent
document prior to study procedures being performed.
11. Patient must be at least 18 years of age. |
1.A los pacientes se les debe haber diagnosticado cáncer hepatocelular previamente. Los diagnósticos primarios del CHC avanzado pueden ser histopatológicos, citológicos o bien solamente clínicos. Se aceptan pacientes con un sólo diagnóstico clínico del CHC siempre y cuando la diagnosis se hiciese siguiendo el consenso diagnóstico de AASLD-EASL(6). Los pacientes que entren en el estudio después de una progresión a partir de un tratamiento previo de cáncer de hígado no necesitan ser rebiopsiados. La progresión, según los criterios modificados de RECIST (Anexo JACS.7), debería ser documentada antes de comenzar el ensayo clínico.
2.El CHC avanzado, según la clasificación del Hospital Clínico de Barcelona para el Cáncer de Hígado (véase el Protocolo Anexo JACS.5), al inicio del estudio de estadios intermedios (Grupo B) o bien avanzados (Grupo C). Los tumores en estadio temprano (Grupo A) pueden ser reclutados en el caso de que cualquiera de las terapias curativas estándar potenciales para estos casos [es decir, transplante de hígado, extirpación quirúrgica, quimioembolización arterial mediante catéter (TACE) o embolización percutánea] se hayan excluido debido a la localización del tumor, las condiciones del paciente o a la recurrencia del tumor.
3.Los pacientes deben haber suspendido y haberse recuperado de los efectos agudos de las terapias previas para su cáncer (por ej. sorafenib, quimioterapia, radioterapia u otra terapia en investigación) al menos 2 semanas antes de la inclusión (3 semanas en el caso de citotóxicos).
4.Sólo para los pacientes en Fase 2: La enfermedad debe ser medible por los criterios modificados RECIST para el CHC avanzado (véase el Protocolo Anexo JACS.7). El paciente deberá tener al menos una lesión que no haya sido tratada previamente de forma local con quimioembolización arterial mediante catéter (TACE) o percutánea.
5.La función del hígado debe ser de ?7 puntos según la clasificación de insuficiencia hepática de Child-Pugh (véase el Protocolo Anexo JACS.6).
6.Un estado general (PS) de 0-1 según la escala del estado general del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG). (véase el Protocolo Anexo JACS.3).
7.Los siguientes resultados de laboratorio:
?Hematológicos
Neutrófilos ? 1,5 x 109/L
Hemoglobina ? 9g/dL
Plaquetas ?100 x 109/L
?Hepáticos
Se aceptará cualquier valor de la bilirrubina y de la albúmina que esté en un rango aceptable según la clasificación de Child-Pugh para ser incluido en él (véase el criterio de inclusión #5).
Alanina aminotransferasa (ALT) ? 10 veces LSN
Aspartato aminotransferasa (AST) ? 10 veces LSN
Fosfatasa alcalina (FA) ? 5 veces LSN
Coagulación: tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) ? 1,5 veces LSN y un cociente internacional normalizado (INR) del tiempo de la protrombina < 1,7.
Los pacientes deben estar con tratamiento inferior a 40 mg/día de furosemida y de 100 mg/día de espironolactona (o equivalente) para el control de ascitis.
?Renales
Aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula Cockcroft-Gault ?50 mL/min (véase el Protocolo Anexo JACS.8).
8.Para las pacientes mujeres con posibilidades de embarazo deben tener, en el momento del reclutamiento, un test de embarazo en suero negativo. Los pacientes hombres y mujeres deben estar de acuerdo para utilizar un método fiable del control de natalidad durante el estudio y en los 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del ensayo clínico.
9.El paciente debe ser disciplinado con los procedimientos utilizados en el estudio. Asimismo, debe querer estar disponible a todas las visitas realizadas durante la duración del estudio.
10.El paciente debe firmar el documento de consentimiento informado aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica antes de que se lleven a cabo los procedimientos del estudio.
11- El paciente debe tener al menos 18 años de edad. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
HCC that could be treated with potentially curative or effective palliative
therapies (e.g., surgical resection, liver transplant, percutaneous ablation,
transcatheter arterial embolization (TACE), sorafenib and/or other proven
effective therapies).
2. Patients who have received a liver transplant.
3. Second primary malignancy except in situ carcinoma of the cervix or
adequately treated non-melanomatous carcinoma of the skin or other
malignancy treated at least 5 years previously with no evidence of recurrence;
prior low grade [Gleason score ?6] localized prostate cancer is allowed.
4. Previous systemic antisense oligonucleotide treatment.
5. Hepatic encephalopathy of any degree or requirement for chronic treatment to
control (it is acceptable to enroll patients with one or more previous events that
were short-lived which remained without treatment).
6. Concurrent chronic infection with Human Immunodeficiency Virus (HIV).
7. Patients who have received treatment within the last 30 days with a drug that
has not received regulatory approval for any indication at the time of study
entry.
8. Patients with active alcohol abuse or illicit drug use.
9. Patients with serious concomitant systemic disorders that, in the opinion of the
investigator, would compromise the safety of the patient or compromise the
patient?s ability to complete the study.
10. Female patients who are pregnant or breast-feeding.
11. Symptomatic or proven central nervous system (CNS) neoplasm.
12. Concomitant anticancer therapy or anticoagulant therapy (with the exception of
the use of heparinized saline to maintain patency of central venous catheters).
13. Patients taking acetylsalicylic acid (ASA, aspirin) and NSAIDS less than one
week prior to treatment.
14. Patients taking G-CSF (Growth-Colony Stimulating Factor) less than 24 hours
prior to the start of therapy.
15. Patients who require palliative radiotherapy at the time of study entry.
16. Patients with more than 2 previous systemic chemotherapy treatments
(excluding tamoxifen). |
1.CHC que puede ser tratado con terapias potencialmente curativas o eficazmente paliativas (por ej. extirpación quirúrgica, trasplante hepático, ablación percutánea, embolización arterial transcatéter (TACE), sorafenib y/u otras terapias que hayan demostrado su eficacia).
2.CHC avanzado en receptores de hígado transplantado.
3.Un segundo tumor primario excepto el carcinoma in situ de cervix o el carcinoma de piel no-melanoma tratado de manera adecuada o cualquier otro cáncer tratado anteriormente que no haya recurrido en al menos 5 años y el cáncer de próstata localizado de bajo grado [puntuación Gleason ? 6].
4.Un tratamiento sistémico previo con oligonucleótido antisentido.
5.Encefalopatía hepática de cualquier grado o que requiera de un tratamiento crónico de control (se acepta la entrada de pacientes con uno o más episodios recortados de encefalopatía que se mantuvieron posteriormente sin tratamiento).
6.Infección crónica concurrente con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
7.Aquellos pacientes que hayan recibido un tratamiento en los 30 últimos días con un fármaco que no haya recibido una aprobación regulatoria para cualquier indicación a la hora de la entrada en el estudio.
8.Pacientes que consuman activamente alcohol o drogas ilícitas.
9.Pacientes con desórdenes sistémicos concomitantes graves que en la opinión del investigador comprometerían la seguridad o la capacidad del paciente para completar el estudio.
10.Pacientes mujeres que estén embarazadas o sean lactantes.
11.Presencia sintomática o confirmada de cáncer en el sistema nervioso central (SNC).
12.Terapia anticancerosa concomitante o anticoagulante (con la excepción del uso de suero salino heparinizado para mantener la fluidez de los catéteres de las venas centrales).
13.Aquellos pacientes que estén tomando ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) o AINES durante menos de una semana antes del tratamiento.
14.Aquellos pacientes que estén recibiendo G-CSF (factor estimulante de producción de colonias de granulocitos) durante menos de 24 horas justo antes del inicio de la terapia.
15.Pacientes que requieren radioterapia paliativa en el momento de la entrada en el estudio.
16.Más de dos tratamientos sistémicos con quimioterapia previos (se excluye el tamoxifeno). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| In this study, the primary objective is to estimate TTP median and its 90% confidence intervals (CI). Time-to-progression is defined as the time from the date of first treatment dose to the first date of progressive disease. For patients not known to have disease progression as of the data cut-off date, the TTP date will be censored as the last contact date or at the date of death. The analysis will be performed using the Kaplan-Meier method (Kaplan and Meier 1958). For this single-arm trial, hypothesis tests comparing the time-to-progression median from this study with historical values are not planned. |
| El principal objetivo de este estudio es estimar la mediana de tiempo hasta la progresión y sus intervalos de confianza (IC) del 90%. El tiempo hasta la progresión se define como el tiempo desde la fecha del primer tratamiento con la dosis hasta la fecha del primer momento en que se detecta progresión de la enfermedad. Para los pacientes que no hayan progresado en el momento del cierre de la base de datos, la fecha del tiempo hasta la progresión será censurada y se considerará la última fecha de contacto con el paciente o la de fallecimiento. El análisis se realizará utilizando el método Kaplan-Meier (Kaplan and Meier 1958). En este ensayo de un solo brazo no se tienen planificados comparaciones de la mediana de tiempo hasta la progresión de este estudio con los valores históricos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| until progression for the disease |
| hasta progresion de la enfermedad |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? To characterize overall survival time and progression free survival (PFS).
? To evaluate the objective response rate (ORR) based on the modified RECIST
criteria for HCC (refer to protocol attachment JACS.7). The time-to-event variables will be analyzed using the Kaplan-Meier method. The ORR and the 90% CI will be estimated using unadjusted normal approximation for binomial proportions (z approximation). The influence of prognostic and other baseline factors on efficacy endpoints may be considered. |
? Caracterizar la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión (SLP).
? Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) basada en los criterios RECIST modificados para el CHC (consulte el protocolo anexo JACS.7).
Las variables de tiempo hasta el evento se analizarán utilizando el método Kaplan-Meier. La tasa de respuestas objetivas y el IC del 90% se estimarán empleando una aproximación no ajustada normal para proporciones binomiales (aproximación z).
Se pueden tener en consideración la influencia del pronóstico y de otros factores basales en la eficacia de estos últimos puntos |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| until progression for the disease |
| hasta progresion de la enfermedad |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| El escalado de dosis de seguridad de la fase 1b es para determinar la dosis de fase 2. |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Dado que la progresión es el primer objetivo, los objetivos secundarios son el tiempo de supervivencia total, la supervivencia libre de progresión, y el tiempo de progresión de los síntomas del cáncer, todos los paciente serán seguidos para definir la supervivencia y la progresión de su enfermedad. Basado en una media de progresión de 7,5 meses y una tasa de reclutamiento de 3 pacientes por mes, se prevé un periodo de 15 meses de reclutamiento y un periodo de seguimiento de 6 meses. |
| Dado que la progresión es el primer objetivo, los objetivos secundarios son el tiempo de supervivencia total, la supervivencia libre de progresión, y el tiempo de progresión de los síntomas del cáncer, todos los paciente serán seguidos para definir la supervivencia y la progresión de su enfermedad. Basado en una media de progresión de 7,5 meses y una tasa de reclutamiento de 3 pacientes por mes, se prevé un periodo de 15 meses de reclutamiento y un periodo de seguimiento de 6 meses. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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