Clinical Trial Results:
Long-term extension of the multinational, double-blind, placebo controlled study EFC6049 (HMR1726D/3001) to document the safety of two doses of teriflunomide (7 and 14 mg) in patients with multiple sclerosis (MS) with relapses
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Summary
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EudraCT number |
2006-003361-14 |
Trial protocol |
GB AT FI DE IT SE NL PT DK CZ EE |
Global end of trial date |
23 Dec 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Dec 2016
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First version publication date |
25 Dec 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
LTS6050
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00803049 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sanofi aventis recherche & développement
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Sponsor organisation address |
1 avenue Pierre Brossolette, Chilly-Mazarin, France, 91380
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Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Feb 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Dec 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To document the long-term safety and tolerability of two doses of teriflunomide (7 mg/day and 14 mg/day) in MS subjects with relapses.
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Protection of trial subjects |
Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject is participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency.
Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi-Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 Oct 2006
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 91
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 93
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 139
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 66
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 5
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Worldwide total number of subjects |
742
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EEA total number of subjects |
437
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
742
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 117 centers in 21 countries between 16 October 2006 and 23 December 2015. A total of 742 subjects who completed study EFC6049 (2004-000555-42), entered in this extension study. Out of 742 subjects, 740 were treated and 2 subjects discontinued the study without receiving study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Subjects who received placebo in EFC6049 study were randomized in 1:1 ratio to receive either teriflunomide 7 or 14 mg/day and, those who received teriflunomide 7 or 14 mg/day in EFC6049 received same double-blind treatment in this extension study until 292 weeks from the first subject enrolled or until teriflunomide was commercially available. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo/Teriflunomide 7 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who completed treatment of placebo (for teriflunomide) tablet once daily (QD) for 108 weeks in EFC6049 study, received teriflunomide tablet 7 mg QD for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
Aubagio
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide 7 mg administered QD orally for 288 weeks.
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Arm title
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Teriflunomide 7 mg/7 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who completed treatment of teriflunomide 7 mg tablet QD for 108 weeks in EFC6049 study, continued their treatment with teriflunomide 7 mg tablet QD for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
Aubagio
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide 7 mg administered QD orally for 288 weeks.
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Arm title
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Placebo/Teriflunomide 14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who completed treatment of placebo (for teriflunomide tablet) QD for 108 weeks in EFC6049 study, received teriflunomide 14 mg tablet QD for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
Aubagio
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide 14 mg administered QD orally for 288 weeks.
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Arm title
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Teriflunomide 14 mg/14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who completed treatment of teriflunomide 14 mg tablet QD for 108 weeks in EFC6049 study, continued their treatment with teriflunomide 14 mg tablet QD orally for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
Aubagio
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide 14 mg administered QD orally for 288 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed treatment of placebo (for teriflunomide) tablet once daily (QD) for 108 weeks in EFC6049 study, received teriflunomide tablet 7 mg QD for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg/7 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed treatment of teriflunomide 7 mg tablet QD for 108 weeks in EFC6049 study, continued their treatment with teriflunomide 7 mg tablet QD for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 14 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed treatment of placebo (for teriflunomide tablet) QD for 108 weeks in EFC6049 study, received teriflunomide 14 mg tablet QD for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg/14 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed treatment of teriflunomide 14 mg tablet QD for 108 weeks in EFC6049 study, continued their treatment with teriflunomide 14 mg tablet QD orally for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed treatment of placebo (for teriflunomide) tablet once daily (QD) for 108 weeks in EFC6049 study, received teriflunomide tablet 7 mg QD for 288 weeks in this extension study. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg/7 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed treatment of teriflunomide 7 mg tablet QD for 108 weeks in EFC6049 study, continued their treatment with teriflunomide 7 mg tablet QD for 288 weeks in this extension study. | ||
Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 14 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed treatment of placebo (for teriflunomide tablet) QD for 108 weeks in EFC6049 study, received teriflunomide 14 mg tablet QD for 288 weeks in this extension study. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg/14 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed treatment of teriflunomide 14 mg tablet QD for 108 weeks in EFC6049 study, continued their treatment with teriflunomide 14 mg tablet QD orally for 288 weeks in this extension study. | ||
Subject analysis set title |
Teriflunomide 7 mg/7 mg
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects who received Teriflunomide 7 mg treatment in EFC6049 study were continued to receive the same treatment in this extension study. Teriflunomide 7 mg once daily (QD), orally for 288 weeks. Included 1 subject from Placebo/Teriflunomide 14 mg and 1 subject from Teriflunomide 14 mg/14 mg arm.
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End point title |
Percentage of Subjects With Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) [1] [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse event (AE): any untoward medical occurrence in a subject who received investigational medicinal product (IMP) without regard to possibility of causal relationship with this treatment. TEAEs: AEs developed/worsened/became serious during on-treatment period (from time of first dose of study drug [in LTS6050] up to 4 weeks (28 days) after last dose of study drug). Serious adverse event (SAE): any untoward medical occurrence resulted in any of following outcomes: death, life-threatening, required initial/prolonged in-patient hospitalization, persistent/significant disability/incapacity, congenital anomaly/birth defect, or considered as medically important event. Any TEAE included both serious & non-serious AEs. Safety population: all subjects randomized in LTS6050 study & exposed to IMP during LTS6050 study treatment period, regardless of amount of treatment administered. Safety analysis was conducted as treatment received. Here, 99999 = percentage of subjects was 0 for this arm.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (LTS6050) up to 28 days after last dose of study drug up to 450 weeks
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the endpoint is descriptive in nature, no statistical analysis is provided. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only arms which are applicable to the endpoint are reported. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to 12 Week Sustained Disability Progression (DP): Kaplan-Meier Estimates of the Rate of DP | ||||||||||||||||||||
End point description |
Sustained DP: sustained increase of at least 1 point from baseline(EFC6049)expanded disability status scale(EDSS)score(0.5 point for subjects with baseline EDSS>5.5)persisting for at least 12weeks. Probability of DP at 12weeks estimated by Kaplan-Meier method on time to DP: date of first DP minus(-)date of randomization in EFC6049 study +1 day. Subjects free of DP(no DP observed on treatment)censored at date of last on-treatment EDSS evaluation in LTS6050.Kaplan-Meier method consists in computing probabilities of non-occurrence of event at any observed time of event and multiplying successive probabilities for time ≤t by any earlier computed probabilities to estimate probability of being event-free for amount of time t. Analysis for end point performed on combined data of EFC6049<S6050 study, as pre-specified in protocol. Intent-to-treat(ITT)(EFC6049+LTS6050) population: all subjects randomized in both(EFC6049<S6050)studies that had at least 1-day IMP exposure during both studies.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 10.8 years (EFC6049: 108 weeks + LTS6050: 450 weeks)
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Statistical analysis title |
Placebo/Teriflunomide7mg vs. Teriflunomide 7mg/7mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using Log-rank test with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates. Estimation was performed using Cox proportional hazard model with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates.
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo/Teriflunomide 7 mg v Teriflunomide 7 mg/7 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
381
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2079 [3] | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.824
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.602 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.128 | ||||||||||||||||||||
| Notes [3] - Threshold for significance at 0.05 level. |
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Statistical analysis title |
Placebo/Teriflunomide14mg vs. Teriflunomide14/14mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using Log-rank test with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates. Estimation was performed using Cox proportional hazard model with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo/Teriflunomide 14 mg v Teriflunomide 14 mg/14 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
359
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3039 [4] | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.825
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.591 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.152 | ||||||||||||||||||||
| Notes [4] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Teriflunomide 7mg/7mg vs. Teriflunomide 14mg/14 mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using Log-rank test with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates. Estimation was performed using Cox proportional hazard model with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Teriflunomide 7 mg/7 mg v Teriflunomide 14 mg/14 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
503
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8271 [5] | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.963
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.736 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.26 | ||||||||||||||||||||
| Notes [5] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Time to 24 Week Sustained Disability Progression (DP): Kaplan-Meier Estimates of the Rate of DP | ||||||||||||||||||||
End point description |
Sustained DP: sustained increase of at least 1 point from baseline (EFC6049) EDSS score (0.5 point for subjects with baseline EDSS>5.5) persisting for at least 24 weeks. Probability of DP at 24 weeks estimated by Kaplan-Meier method on time to DP: date of first DP minus (-) date of randomization in EFC6049 study +1 day. Subjects free of DP (no DP observed on treatment) censored at date of last on-treatment EDSS evaluation in LTS6050. Kaplan-Meier method consists in computing probabilities of non-occurrence of event at any observed time of event and multiplying successive probabilities for time ≤t by any earlier computed probabilities to estimate the probability of being event-free for amount of time t. Analysis for this end point performed on combined data of EFC6049 & LTS6050 study, as pre-specified in protocol. ITT (EFC6049 + LTS6050) population: all subjects randomized in both EFC6049 & LTS6050 studies that had at least 1-day IMP exposure during both EFC6049 & LTS6050 study.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 10.8 years (EFC6049: 108 weeks + LTS6050: 450 weeks)
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo/Teriflunomide7mg vs. Teriflunomide 7mg/7mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using Log-rank test with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates. Estimation was performed using Cox proportional hazard model with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo/Teriflunomide 7 mg v Teriflunomide 7 mg/7 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
381
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8017 [6] | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.961
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.678 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.362 | ||||||||||||||||||||
| Notes [6] - Threshold for significance at 0.05 level. |
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Statistical analysis title |
Placebo/Teriflunomide14mg vs. Teriflunomide14/14mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using Log-rank test with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates. Estimation was performed using Cox proportional hazard model with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo/Teriflunomide 14 mg v Teriflunomide 14 mg/14 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
359
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1866 [7] | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.79
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.559 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.117 | ||||||||||||||||||||
| Notes [7] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo/Teriflunomide7mg vs. Teriflunomide 14/14mg | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using Log-rank test with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates. Estimation was performed using Cox proportional hazard model with treatment, EDSS strata at baseline and region as covariates.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Teriflunomide 7 mg/7 mg v Teriflunomide 14 mg/14 mg
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
503
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8763 [8] | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.02
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.767 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.357 | ||||||||||||||||||||
| Notes [8] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Free of Sustained Disability Progression (DP) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Sustained DP was defined as sustained increase of at least 1 point from EFC6049 baseline EDSS score (0.5 point for subjects with baseline EDSS>5.5) persisting for at least 12 weeks & 24 weeks. EDSS: an ordinal scale in half-point increments that qualifies disability in subjects with MS. It consists of 8 ordinal rating scales assessing seven functional systems (visual, brainstem, pyramidal, cerebellar, sensory, bowel/bladder, cerebral) as well as ambulation. EDSS total score ranges from 0 (normal neurological examination) to 10 (death due to MS), where higher scores indicates worse neurological function. Percentage of subjects who were considered as free of DP confirmed after 12 week & 24 week sustained progression were reported. Analysis for this end point was performed on the combined data of EFC6049 & LTS6050 study, as pre-specified in the protocol. ITT(EFC6049 + LTS6050)population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 10.8 years since EFC6049 randomization (EFC6049: 108 weeks + LTS6050: 450 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Annualized MS Relapse Rate (ARR): Poisson Regression Estimates | ||||||||||||||||||||
End point description |
ARR was obtained from the total number of confirmed relapses that occurred during the treatment period divided by the sum of treatment durations in LTS6050 study only. Each episode of relapse - appearance, or worsening of a clinical symptom that was stable for at least 30 days, that persisted for a minimum of 24 hours in the absence of fever - was to be confirmed by an increase in EDSS score or Functional System scores. To account for the different treatment duration among participants, a Poisson regression model with robust error variance was used (total number of confirmed relapses as response variable; log-transformed treatment duration as "offset" variable; treatment group, region of enrolment and baseline EDSS stratum as covariates). ITT(LTS6050) population: all subjects who were randomized in the LTS6050 study and had at least 1-day IMP exposure during the LTS6050 study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 8 years since LTS6050 randomization
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Magnetic Resonance Imaging (MRI) Assessment: Change From Baseline in Total Volume of Abnormal Lesions (Burden of Disease [BOD]) at Week 192 Since LTS6050 Randomization | ||||||||||||||||||||
End point description |
BOD was assessed by cerebral MRI and defined as the total volume of all abnormal brain tissue (calculated as the sum of the total volume of T2-lesion component and T1-hypointense lesion component). ITT (LTS6050 population). Number of subjects analyzed=subjects with available data for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 192
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs were collected from signature of informed consent form up to 28 days after the last dose of study drug up to Week 450, regardless of seriousness or relationship to investigational product.
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Adverse event reporting additional description |
Reported AEs are TEAEs that is AEs that developed/worsened during the 'on treatment period' (the time from the first dose of study treatment to 4 weeks [28 days] after the last dose of study treatment). Analysis was performed on safety population and was conducted as per the treatment received.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed placebo (for teriflunomide) tablet once daily (QD) for 108 weeks in EFC6049 study received teriflunomide tablet 7 mg QD for 288 weeks in this extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg/7 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed teriflunomide 7 mg tablet QD for 108 weeks in EFC6049 study continued their treatment with teriflunomide 7 mg tablet QD for 288 weeks in this extension study. Included 2 subjects randomized in placebo and teriflunomide 14 mg arm respectively in EFC6049 study, incorrectly received at least 1 dose of teriflunomide 7 mg. In LTS6050 study, same subjects received correct dose of teriflunomide 14 mg but consistently included in Teriflunomide 7 mg/7 mg arm for safety analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo/Teriflunomide 14 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed placebo (for teriflunomide tablet) QD for 108 weeks in EFC6049 study received teriflunomide 14 mg tablet QD for 288 weeks in this extension study. Excluded 1 subject randomized in placebo arm in EFC6049 study, incorrectly received at least 1 dose of teriflunomide 7 mg. In LTS6050 study, same subject received 14 mg dose but consistently included in teriflunomide 7 mg/7 mg arm for safety analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg/14 mg
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Reporting group description |
Subjects who completed teriflunomide 14 mg tablet QD for 108 weeks in EFC6049 study continued their treatment with teriflunomide 14 mg tablet QD orally for 288 weeks in this extension study. Excluded 1 subject randomized in 14 mg arm in EFC6049 study, incorrectly received at least 1 dose of teriflunomide 7 mg. In LTS6050 study, same subject received correct dose of 14 mg but consistently included in Teriflunomide 7 mg arm for safety analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Feb 2007 |
Following changes were made: - Standardized and revised of 11-day washout procedure for all the subjects. - Safety parameters and monitoring were clarified. - Laboratory parameters and follow-up were clarified.
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08 Sep 2008 |
Following changes were made: - Changed inclusion/exclusion criteria to exclude newly enrolled HIVpositive subjects from the study. All subjects were to sign a consent form for HIV testing. Previously enrolled subjects newly diagnosed with HIV were to consider discontinuation but were allowed to remain if they were not severely immunodeficient, did not require anti-retroviral nucleoside analogs, and were willing to undergo safety monitoring. - Addition of yearly HIV testing for HIV risk assessment; subjects instructed to report symptoms suggestive of immunodeficiency. - Contraception requirements to reflect ICH-M3 guidelines were updated. - Implementation of EDSS assessment after treatment discontinuation for at least 24 weeks from first increase onset to document disability progression after discontinuation. - Clarifications for harmonization of protocols within the teriflunomide development program.
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27 Apr 2010 |
Following change was made: - Primary and secondary efficacy variables were modified for consistency with the previous EFC6049 study. |
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10 Feb 2011 |
Following changes were made: - Modified laboratory safety monitoring intervals based on the available safety profiles. - Modified the concomitant medications based on the updated drug interactions data (CYP2C9 substrates and CYP inducers). - Removed routine PK sampling but maintained unscheduled PK for safety, based on the available PK data. Appendix G of the protocol (Pharmacokinetic specifications [centrifugation/shipment] for plasma samples analyzed for teriflunomide) was removed since the central lab manual with the updated information was provided separately. - Added “peripheral neuropathy confirmed by nerve conduction studies” to the alert terms due to the potential risk of this event. - To shorten the washout (WO) period from 16 weeks to 4 weeks in order to allow subjects to terminate treatment more rapidly and move more quickly to new therapeutic and life projects, and to make laboratory information available immediately at the end of the drug elimination procedure.
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30 Jan 2012 |
Following changes were made: - Extended the current extension study. - Stopped performing MRI for all subjects. - Sufficient MRI information had been obtained in this uncontrolled extension. - Modified the concomitant treatments based on the updated drug interactions data. - Modified components of follow up visits. - Vital sign was measured at follow up visits to document how blood pressure and heart
rate evolved after discontinuation of teriflunomide.
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15 May 2012 |
Following changes were made: - Modified the concomitant treatments based on the updated drug interactions data. - Modified components of follow up visits. - Vital sign was measured at follow up visits to document how blood pressure and heart rate evolved after discontinuation of teriflunomide.
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24 Jan 2013 |
Following changes were made: - Reduction of scheduled study visits and visit contents. Clinical visits occurred only every 24 weeks up to the end of treatment, and included the following: - Adverse event reporting, concomitant medication, - Vital signs, physical examination, - Dispense study drugs: Accountability/Compliance, - EDSS / FS, - Clinical laboratory only at EOT visit. - New information regarding potential drug interactions.
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13 Jul 2013 |
Following change was made: - To provide extension in the study. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
