E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Tratamiento de artritis reumatoide (AR) |
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MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 8.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10039073 |
E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PH 797804 en monoterapia en pacientes con AR activa sobre su pauta de tratamiento actual, y en quienes haya fracasado al menos una pauta de FARME. Esto se logrará con un diseño en 2 fases, con un estadio de evaluación de la seguridad/FC inicial (estadio 1) en los primeros 50 pacientes tratados. Si el estadio 1 logra su cometido se lanzará el segundo estadio (estadio 2) para completar el reclutamiento del estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad globales de PH 797804 oral administrado a diario en comparación con placebo en todos los pacientes durante 12 semanas de tratamiento. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Comparar la eficacia de 4 niveles de dosis de PH 797804 (0,5, 3, 6 y 10 mg al día) con la de placebo, administrado durante 12 semanas de tratamiento de los signos y síntomas de pacientes con AR activa; 2. Evaluar los perfiles farmacocinéticos de dosis múltiples de PH 797804 administrado durante 12 semanas a pacientes con AR activa; 3. Evaluar la respuesta a la dosis y a la concentración de PH 797804 frente a mediciones de la actividad de la enfermedad durante 12 semanas de tratamiento.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ha prestado su consentimiento informado por escrito, y puede cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio; 2. Es >18 años de edad; 3. Ha experimentado un fracaso con un FARME, como mínimo; 4. En los 6 meses previos a la visita de selección ha sido diagnostico de AR según los criterios revisados del ACR de 1987, es decir, cumple al menos 4 de los siguientes 7 criterios: • Rigidez matutina en la articulación y sus alrededores durante más de 1 hora; • Inflamación de los tejidos blandos de 3 o más zonas articulares; • Inflamación de las articulaciones interfalángicas proximales (IFP), metacarpofalángicas (MCF) o de la muñeca. • Inflamación de articulaciones simétricas; • Nódulos reumatoides; • Factor reumatoide positivo en suero; • Erosiones y/o osteopenia periarticular radiológicas en las articulaciones de la mano y/o las muñecas. 5. Con su tratamiento actual mantiene un nivel mínimo actual de actividad de la enfermedad que se caracteriza por: • ≥ 6 articulaciones hipersensibles o dolorosas al movimiento (recuento de 28 articulaciones), • ≥ 6 articulaciones inflamadas (recuento de 28 articulaciones), Y • proteína C reactiva (PCR ≥ 1 mg/dl (10 mg/l); 6. Cumple los criterios del ACR revisados en 1991 sobre valoración funcional global en la AR, clases I, II o III (Apéndice 1); 7. Ha observado los períodos de lavado si recibía tratamiento con cualquiera de los siguientes fármacos: • En las 4 semanas previas a la primera dosis: Biológicos: anakinra (Kineret®), etanercept (Enbrel®); FARME: leflunomida (Arava®, véase el período de lavado adicional para leflunomida en 5.7), auranofina (oro por vía oral), oro por vía inyectable (aurotioglucosa o aurotiomalato), metotrexato, sulfasalazina y d-penicilamina; Tratamientos inmunosupresores/inmunomoduladores: azatioprina, ciclosporina, minociclina y dispositivo/columna PROSORBA®; AINE: cualquier AINE experimental, selectivo o no (inhibidor de la COX-2) en el contexto de un ensayo clínico, salvo celecoxib [Celebrex®] para el cual el período de lavado será de 72 horas); Otros: productos de herbolario, vacunación con virus vivos (p. ej., FluMist®), corticosteroides por vía intraarticular, intramuscular o intravenosa; • En las 8 semanas previas a la primera dosis: infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®); • En las 6 semanas previas a la primera dosis: abatacept (Orencia®). • En los 12 meses previos a la primera dosis: rituximab (Rituxan®), alemtuzab (CamPath®). 8. En el caso de las mujeres, si cumple uno de los dos criterios siguiente: a. Si no está en edad fértil, deberá cumplir una de estas dos condiciones: • Llevar al menos 2 años en amenorrea, o • Haberse sometido a histerectomía y/o ovariectomía bilateral al menos 8 semanas antes de la selección: Se considerará que todas las demás mujeres (incluso las sometidas a ligadura de trompas) pueden tener hijos. b. Si son mujeres en edad fértil, estarán dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos aceptables y ceñirse a los plazos de cada uno de ellos que se describen en la sección 4.4.1.1; 9. Si son varones, estarán dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos aceptables y ceñirse a los plazos de cada uno de ellos que se describen en la sección 4.4.1.2;
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnóstico de cualquier otra artritis inflamatoria (p. ej., espondiloartropatías) o de fibromialgia (se acepta la AR activa con artrosis secundaria); 2. Antecedentes de: • enfermedades renales, hepáticas, hematológicas, digestivas, endocrinas, pulmonares, cardíacas o neurológicas intensas, progresivas y/o no controladas en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis; • cardiopatías asociadas significativas (p. ej., injerto de derivación de arteria coronaria [IDAC], infarto de miocardio, miocardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias de etiología ventricular, miocardiopatía, síncope no explicado o síncope/convulsiones relacionados con la arritmia): • infección crónica o grave reciente o con peligro para la vida en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis; • tuberculosis no tratada y/o reacción positiva a la tuberculina (DPP) sin que se sepa si ha recibido la vacuna de Calmette Guerin (BCG). Para más información consultar la Sección 7.2.3.1. • resultado positivo en la T-SPOT.TB, si se utiliza; • traumatismo significativo o intervención quirúrgica importante en las 8 semanas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio; • consumo excesivo de alcohol, con menos de 6 semanas de abstinencia; consumo de drogas en los 3 años previos al inicio del estudio. • cáncer, en remisión durante <5 años, excepto quienes reciban tratamiento adecuado, o a quienes se les haya extirpado un carcinoma cutáneo epidermoide o de células basales no metastásico, o quienes presenten carcinoma cervical in situ. 3. Que presenten: • Cualquier trastorno que pueda afectar a la absorción oral de los fármacos (p. ej., gastrectomía o gastroenterohepatía diabética clínicamente significativa); • Cualquier lesión cutánea clínicamente significativa, según se describe en la versión 3.0 de los CTCAE (Apéndice 2); • Temperatura corporal >38º C en el momento basal; • Infección por el VIH o por el virus de las hepatitis B o C; • Cualquier infección activa clínicamente significativas, incluidas las lesiones del herpes; • insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) que requiera tratamiento (Apéndice 3); • Resultado medio confirmado de la medida por triplicado del intervalo QTc > 450 ms en la selección; • Anomalía clínicamente significativa en el ECG. 4. Datos de disfunción orgánica o de trastorno hematopoyético, a juzgar por cualquiera de las siguientes evaluaciones: • hemoglobina <10 mg/dl, hematócrito <32 %; • recuento absoluto de leucocitos <3,0 X 10 9/l (<3000/mm3); • recuento de neutrófilos <1,2 x 10 9/l (<1200/mm3); • recuento de plaquetas <100 X 10 9/l (<100.000/mm3); • AST (aspartato aminotransaminasa), ALT (alanina aminotransaminasa) >1,2 LSN; • bilirrubina total >1,2 X LSN; • Fosfatasa alcalina > 1,2 X LSN; • albúmina <3,5 g/dl o 35 g/l debido a hepatopatía conocida; • creatinina sérica >LSN 5. Pacientes que requieran medicamentos concomitantes prohibidos (Apéndice 4); 6. Mujeres embarazadas o lactantes.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Seguridad • Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos; • Incidencia e intensidad de los hallazgos clínicos en la exploración física; • Incidencia e intensidad de las anomalías de laboratorio clínico; • Variación media de las constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca [FC], temperatura) con respecto al momento basal; • Resumen por categorías de las constantes vitales absolutas y de las variaciones de las constantes vitales con respecto al momento basal; • Variación media de los parámetros del ECG de 12 derivaciones con respecto al momento basal y; • Resumen por categoría de los parámetros absolutos del ECG y de las variaciones del ECG con respecto al momento basal por paciente. La determinación del criterio de valoración principal del QTc se basará en la idoneidad de la corrección de una posible relación lineal entre el intervalo QT y el intervalo RR. Farmacocinética Se determinarán las concentraciones plasmáticas de PH 797804 mediante una prueba validada. Eficacia • Tasa de pacientes con respuesta del American College of Rheumatology 20 (ACR20) en la semana 12; • Tasa de pacientes con respuesta ACR 20 en las semanas 1, 2, 4, 8 y 16. • Tasa de pacientes con respuesta ACR50/70 en las semanas 1, 2, 4, 8 y 16: • Recuento de articulaciones hipersensibles/dolorosas (28) en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16; • Recuento de articulaciones inflamadas (28) en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16; • Evaluación del dolor artrítico por el paciente (escala analógica visual [EAV] de 100 mm) en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16; • Evaluación global de la artritis por el paciente (EAV) en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16; • Evaluación global de la artritis por el médico (EAV) en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16; • Cuestionario de evaluación de la salud; índice de discapacidad (HAQ-DI) en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16; • PCR en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16; • Puntuación de actividad de la enfermedad; [DAS28 4 (PCR)] en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12 y 16; • Incidencia y tiempo hasta la retirada por falta de eficacia; • Inventario breve del dolor modificado-versión abreviada (mBPI-SF) en el momento basal y en las semanas 1, 2, 4, 8 y 12; • Encuesta de salud SF-36v2 (aguda) en el momento nasal y en las semanas 4 y 12.
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Information not present in EudraCT |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 17 |