Clinical Trial Results:
Trial of beta blocker therapy (atenolol) vs. angiotensin II receptor blocker therapy (losartan) in individuals with Marfan syndrome
Summary
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EudraCT number |
2006-003991-37 |
Trial protocol |
BE |
Global end of trial date |
13 Feb 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Aug 2021
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First version publication date |
15 Aug 2021
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Other versions |
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Summary report(s) |
Statement |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AGO/2006/009
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00429364 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
New England Research Institutes
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Sponsor organisation address |
480 Pleasant, St, Watertown, MA 02472, United States,
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Public contact |
HIRUZ CTU, Ghent University Hospital, HIRUZ CTU, Ghent University Hospital, +32 93320500, hiruz.ctu@uzgent.be
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Scientific contact |
HIRUZ CTU, Ghent University Hospital, HIRUZ CTU, Ghent University Hospital, +32 93320500, hiruz.ctu@uzgent.be
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Feb 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Feb 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the effect of beta blockers therapy to that of angiotension II receptor blocker therapy on the rates of aortic growth and progression of aortic regurgitation.
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Protection of trial subjects |
ethics review and approval, informed consent, supportive care and routine monitoring
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Jan 2007
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 571
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Worldwide total number of subjects |
608
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EEA total number of subjects |
37
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
608
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
All children and young adults (6 months to 25 years old) diagnosed with Marfan Syndrome, according to Ghent criteria and aortic root Z-score greater than 3.0 | |||||||||
Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind | |||||||||
Roles blinded |
Assessor [1] | |||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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atenolol | |||||||||
Arm description |
Participants with Marfan’s syndrome and ≥3 maximum aortic root z-score received 0.5 - 4.0 mg/kg/day Atenolol (not to exceed a total dose of 250 mg), with a goal of a 20% or greater decrease in the mean heart rate. | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
atenolol
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension, Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
commercially available atenolol tablets, 25mg, 50mg and 100mg will be used in this trial. The 25mg tablet will be cut in half to provide 12.5mg doses. For young children and older patients who cannot or prefer not to take tablets, a 2mg/mL suspension will be used.
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Arm title
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Losartan | |||||||||
Arm description |
Participants with Marfan’s syndrome and ≥3 maximum aortic root z-score received 0.4 - 1.4 mg/kg/day Losartan (not to exceed a total dose of 100 mg). | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
losartan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Clinical images (unmarked, plain white versions) of COZAAR (losartan Potassium Tablets), 12.5 mg, 25 mg and 50mg will be used in this trial. For young children and older patients who cannot or prefer not to take tablets, a 2.5 mg /mL suspension will be used.
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Notes [1] - The roles blinded appear inconsistent with a simple blinded trial. Justification: It will not be possible to mask all of the subjects or their care providers to the study drug assignment. Valid treatment comparisons can be made without masking, as long as care is taken to avoid treatment-related biases in outcome assessment. This will be achieved because the physicians at the echocardiography core laboratory evaluating the primary end point and many secondary end points will be masked to treatment assignment. In addition, every effort will be made to prevent the study subject |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
atenolol
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Reporting group description |
Participants with Marfan’s syndrome and ≥3 maximum aortic root z-score received 0.5 - 4.0 mg/kg/day Atenolol (not to exceed a total dose of 250 mg), with a goal of a 20% or greater decrease in the mean heart rate. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Losartan
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Reporting group description |
Participants with Marfan’s syndrome and ≥3 maximum aortic root z-score received 0.4 - 1.4 mg/kg/day Losartan (not to exceed a total dose of 100 mg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
atenolol
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Reporting group description |
Participants with Marfan’s syndrome and ≥3 maximum aortic root z-score received 0.5 - 4.0 mg/kg/day Atenolol (not to exceed a total dose of 250 mg), with a goal of a 20% or greater decrease in the mean heart rate. | ||
Reporting group title |
Losartan
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Reporting group description |
Participants with Marfan’s syndrome and ≥3 maximum aortic root z-score received 0.4 - 1.4 mg/kg/day Losartan (not to exceed a total dose of 100 mg). |
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End point title |
Annual Rate of Change in Aortic Root (Sinuses of Valsalva) Body-surface-area-adjusted Z-score | ||||||||||||
End point description |
The rate of aortic root enlargement, expressed as the annual change in the maximum aortic-root-diameter z score indexed to body-surface area over a 3-year period following randomization
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 3 years following randomization.
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Statistical analysis title |
linear regression mixed-effect model | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P values are based on a linear regression mixed-effect model comparing slopes under compound symmetry, with adjustment for baseline.
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Comparison groups |
atenolol v Losartan
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Number of subjects included in analysis |
608
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.08 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Annual Rate of Change in Aortic Root (Sinuses of Valsalva) Absolute Dimension | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 3 years following randomization.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Ascending-aorta-diameter Z Score, Adjusted by Body-surface-area. | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 3 years following randomization.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in the Absolute Diameter of the Ascending Aorta | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 3 years following randomization.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Aortic-annulus-diameter Z Score, Adjusted by Body-surface Area | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in the Absolute Diameter of the Aortic Annulus | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Total Aortic Proximal Regurgitant Jet Area Indexed to Body-surface-area | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following ramdomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Weight | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Weight-for-age Z-score | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Weight-for-height Z-score | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 3 years following randomization.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Height | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Height-for-age Z-score | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Body Mass Index | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Body Mass Index for Age Z-score | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Arm Span to Height Ratio | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annual Rate of Change in Upper to Lower Segment Ratio | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Aortic Dissection. | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Event Rate of Aortic Dissection | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With Aortic-root Surgery | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Event Rate of Aortic-Root Surgery | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Death | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Event Rate of Death | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants With the Composite Adverse Clinical Outcomes, Including Aortic Dissection, Aortic-root Surgery and Death | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Event Rate of the Composite Adverse Clinical Outcomes, Including Aortic Dissection, Aortic-root Surgery and Death | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
up to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
adverse drug reactions reported at the baseline visit | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
at baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Adverse Drug Reactions Reported During Routine Follow-up Surveillance | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From 6 months to 3 years following randomization
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The adverse event (AE) data were collected since randomization till the end of the study, for up to 3 years.
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Adverse event reporting additional description |
Serious AEs and important medical events (including pregnancy) were reported within 24 hours of first knowledge of event; Non-Serious AEs were reported within 7 calendar days of first knowledge of event.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
6.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
atenolol
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Reporting group description |
Participants with Marfan’s syndrome and ≥3 maximum aortic root z-score received 0.5 - 4.0 mg/kg/day Atenolol (not to exceed a total dose of 250 mg), with a goal of a 20% or greater decrease in the mean heart rate. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Losartan
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Reporting group description |
Participants with Marfan’s syndrome and ≥3 maximum aortic root z-score received 0.4 - 1.4 mg/kg/day Losartan (not to exceed a total dose of 100 mg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
27 Feb 2008 |
Reasons for substantial amendment
a. subject availability and aditional PHN Trial Ceners
b. subject re-consent
c. protocol windows
d. interim monitoring
e. drug preperations
Brief description of the changes
a. Subject Availability and Additional PHN Trial Centers: minor protocol modifications were made to highlight the addition of new auxiliary centers and to characterize the development of referral centers as ways to fulfill trial recruitment goals.
b. Subject Re-consent: U.S. and Canadian trial subjects who reach the age of consent, as determined by the local Regulatory agency, during their trial participation will undergo the informed consent process as an adult and will be required to sign the subject (adult) Informed Consent Form.
c. protocol Windows: timeframes for completing each drug Uptitration Cycle and for obtaining the end of uptitration safety labs are clarified.
d. Interim Monitoring: clarifies how variation in within- and between-subject measurements may influence statistical power and to define methods that would be employed if an increase in sample size is required.
e. Drug Preparations: requires that both suspensions will now require refrigeration. |
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19 Sep 2009 |
Reasons for substantial amendment: Addition of site
Brief description of the changes: Addition of site: Cliniques Universitaires Saint-Luc - UCL |
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05 Mar 2010 |
Reasons for substantial amendment: change in drug preparations
Brief description of the changes: Change in drug preparations - the atenolol suspension preparation recipe has been amended based on results of the atenolol suspension stability study required by the FDA |
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18 Nov 2010 |
Reasons for substantial amendment: Addition of ancillary study: "Musculoskeletal Phenotype of Marfan Patients" |
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02 Feb 2012 |
Reasons for substantial amendment: The protocol is amended to conform to the new FDA Final Rule for Safety Reporting in IND Trials. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The effect of losartan on TGF-β was not assessed. The study results do not apply to Marfan subjects whose BSA–adj. aortic-root z score is ≤3. Subjects may find their treatment based on the appearance of the drug. | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17892982 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30115424 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29631804 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29948025 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30270167 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32586526 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25405392 |