| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Metastasierender Darmkrebs |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mcolorectal cancer |
| Metastasierender Darmkrebs |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparative validation of antitumor efficacy measured by objective remissionrate defined by RECIST-criteria (OR= CR+ PR), assessed within intent-to-treat-collective. |
| Vergleichende Bestimmung der Antitumorwirksamkeit (gemessen anhand der objektiven Remissionsrate) der additiven Gabe eines monoklonalen Antikörpers (Cetuximab vs. Bevacizumab) in Kombination mit der Basischemotherapie FOLFIRI. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Determination of progression free survival
Determination of overall survival
Rate of liver resection with potentially curative approach
Evaluation of safety and compatibility (NCI-CTCAE-criteria)
Determination of time to failure of strategy
Determination of remission depth (maximum relative remission of tumor burden compared to baseline) |
•Erfassung der progressionsfreien Überlebenszeit
•Erfassung der Gesamtüberlebenszeit
•Erfassung der Zeit bis zum Versagen der Erstlinientherapie (Time to failure of strategy = TFS)
•Remissionstiefe (maximale prozentuale Veränderung der Tumorgröße zu Baseline)
•Rate an sekundären Resektionen von Lebermetastasen mit potentiell kurativem Ansatz
•Erfassung der Sicherheit und Verträglichkeit (NCI-CTCAE V3.0 Kriterien)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Histologically confirmed adenocarcinoma of colon and rectum
-confirmation of a K-RAS wild type status (in the primary tumor or in metastasis)
-stage IV
-general condition: 0-2 (ECOG/ WHO)
-suitable for application of chemotherapy
-written informed consent (first and second-line therapy)
-Age 18- 75
-clinical or ambulant treatment
-Life expectancy > 3 months
-minimum one measurable indicator leasion according to RECIST. Evaluation of tumor manifestation 2 weeks or less before study entry.
-Male or female patients with reproductive potential must use an approved contraceptive method
-Leucocytes ≥ 3,0 x 10\9/L with Neutrophils ≥ 1,5 x 10\9/L, Thrombocytes ≥ 100 10\9/L, Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/L equivalent to 9 g/dL
-Serum bilirubin ≤ 1,5x upper NL
-ALAT and ASAT ≤ 2,5 x upper NL, in case of liver metastases ALAT and ASAT ≤ 5 x upper NL.
-Serum creatinine ≤ 1,5 x upper NL
-An operation has to take place 4 weeks before study entry; a fine needle biopsy must have been performed more than 1 week ago. Wounds must have completely healed. The necessity of a big operation in the course of the study is not to be expected. An exception is a resection of liver metastases. If there should be the option of a secondary curative operation Bevacizumab has to be discontinued 6 to 8 weeks before operation.
-relevant toxicitys of therapies prior must have abated
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- Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums Stadium IV
- Nachweis des K-RAS- Wildtyp-Status im Tumor (Primärtumor oder Metastase)
- Allgemeinzustand: 0 - 2 (ECOG/WHO)
- Für die Applikation einer Chemotherapie geeignet
- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten (Erst- und Zweitlinientherapie)
- Alter 18 - 75 Jahre
- Stationäre oder ambulante Behandlung
- Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate
- Vorliegen mindestens einer messbaren Indikatorläsion entsprechend der RECIST-Kriterien. Evaluation der Tumormanifestation 2 Wochen oder weniger vor Aufnahme in die Studie.
- Effektive kontrazeptive Maßnahmen bei Männern und Frauen, soweitdie Möglichkeit einer Konzeption besteht
- Leukozyten ≥ 3,0 x 109/L mit Neutrophilen ≥ 1,5 x 109/L, Thrombozyten ≥ 100 x 109/L, Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/L (entspr. 9 g/dL)
- Serumbilirubin ≤ 1,5x obere Normwertgrenze
- ALAT und ASAT ≤ 2,5 x obere Normwertgrenze, bei Vorliegen von Lebermetastasen ALAT und ASAT ≤ 5 x obere Normwertgrenze.
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x obere Normwertgrenze
- Eine Operation muss länger als 4 Wochen, eine Feinnadelbiopsie länger als 1 Woche vor Aufnahme in die Studie zurückliegen. Die Operationswunden müssen komplett verheilt sein. Die Notwendigkeit einer großen Operation im Verlauf der Studie ist nicht zu erwarten, ausgenommen ist eine evtl. Resektion von Lebermetastasen. Sollte die Option für eine sekundär kurative OP bestehen, so sollte Bevacizumab 6 bis 8 Wochen bzw. Cetuximab ca. 2 Wochen vor OP abgesetzt werden.
- Relevante Toxizitäten vorheriger Therapien müssen abgeklungen sein |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- confirmation of a K-RAS mutation
- previous exposure to EGFR-targeting therapy
- previous treatment with Bevacizumab
- prior chemotherapy of colorectal cancer, except adjuvant chemotherapy which was terminated at least 6 month before study entry
- experimental medical treatment within 30 days before study entry
- known hypersensitivity to elements of the study drug
- pregnant (exclusion diagnosis by beta-hCG-test) or breast-feeding women
- clinically relevant coronary disease or myocardial infarction within 12 months before study entry or enhanced risk of uncontrolled arrhythmia
- acute or subacute intestinal obstruction or chronical-inflammatory enteritis during anamnesis or chronical diarrhea
- symptomatic peritoneal carcinosis
- serious, non-healing wounds, ulcera or bone fracture
- uncontrolled hypertonia
- pronounced proteinuria
- arterial thromboembolism or haemorrhage within 6 months before study entry (except tumor bleeding before tumorresection)
- hemorrhagic diathesis or thrombotic tendency
- therapeutic anticoagulation (marcumar-therapy, PTT-effective heparinization)
- known DPD-insufficience (special screening not necessary)
- known glucuronisation defect (Gilbert´s disease) (special screening not necessary)
- secondary malignancies during anamnesis within the last 5 years except curatively treated basalioma or in situ carcinoma of the cervix
- known alcohol- or drug abuse
- clinical or psychological disorders that would prohibit to give a valid informed consent or to perform the study
- a significant concomitant disorder which excludes the patient´s participation in from the study in the opinion of the responsible physician
- absent or constricted legal capacity |
- Nachweis einer K-RAS-Mutation
- Vorangegangene Behandlung mit einem gegen das EGFR-Target gerichteten Therapie
- Vorangegangene Behandlung mit Bevacizumab
- Vorangegangene Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms mit Ausnahme einer adjuvanten Therapie, die mindestens 6 Monate vor Studieneintritt beendet wurde
- Experimentelle medikamentöse Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme
- Bekannte Hypersensitivität gegen einen Bestandteil der Studienmedikation
- Schwangerschaft (Ausschluss durch beta-hCG-Test sicherzustellen) oder Stillen
- Bekannte oder klinisch vermutete Hirnmetastasen
- Klinisch relevante koronare Herzerkrankung, Herzinfarkt während der letzten 12 Monate oder hohes Risiko unkontrollierter Arrhythmien
- Akuter oder subakuter Darmverschluss oder chronisch-entzündliche Darmerkrankung in der Anamnese oder chronische Diarrhoe
- Symptomatische Peritonealkarzinose
- Schwere, nicht heilende Wunden, Ulcera oder Knochenfrakturen
- Unkontrollierte Hypertonie
- Ausgeprägte Proteinurie (nephrotisches Syndrom)
- Arterielle Thromboembolien oder schwere Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme in die Studie (Ausnahme Tumorblutung vor der Tumorresektionsoperation)
- Hämorrhagische Diathese oder Thromboseneigung.
- Therapeutische Antikoagulation (Marcumar-Therapie, PTT-wirksame Heparinisierung)
- Bekannter DPD-Mangel (spezielles Screening nicht erforderlich)
- Bekannter Glukuronidisierungsdefekt (Gilbert-Meulengracht-Syndrom) (spezielles Screening nicht erforderlich)
- Zweitmalignom in der Anamnese während der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme eines Basalioms oder eines in-situ-Karzinoms der Cervix uteri, soweit diese kurativ behandelt wurden.
- Bekannter Alkohol- oder Drogenabusus
- Medizinische oder psychologische Beeinträchtigungen, die eine ordnungsgemäße Einverständniserklärung oder Durchführung der Studie nicht erlauben
- Eine signifikante Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie ausschließt
- Fehlende oder eingeschränkte juristische Geschäftsfähigkeit |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression of metastatic colorectal cancer or patient's death |
| Tumorprogression oder Tod des Patienten |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Start of the end point evaluation is additive treatment with an antibody until tumor progression or death |
| Beginn der Endpunktevaluierung ist die additive Antikörpergabe bis zur Tumorprogression oder Tod des Patienten |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•progression free survival
•overall survival
•time to failure of strategy = TFS
•remission depth (maximum relative remission of tumor burden compared to baseline)
•rate of liver metastases resection with potentially curative approach
•Evaluation of safety and compatibility (NCI-CTCAE-V3.0 criteria) |
•progressionsfreie Überlebenszeit
•Gesamtüberlebenszeit
•Zeit bis zum Versagen der Erstlinientherapie (Time to failure of strategy = TFS)
•Remissionstiefe (maximale prozentuale Veränderung der Tumorgröße zu Baseline)
•Rate an sekundären Resektionen von Lebermetastasen mit potentiell kurativem Ansatz
•Erfassung der Sicherheit und Verträglichkeit (NCI-CTCAE- V3.0 Kriterien)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Start of the end point evaluation is first the begin of tumor disease and second the additive antibody administration until tumor progression or patient death |
| Beginn der Endpunktevaluierung ist einmal der Beginn der Tumorerkrankung und einmal die additive Antikörpergabe bis zur Tumorprogression oder Tod des Patienten |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 150 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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