| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small cell lung cancer and brain metastases |
| cáncer de pulmón no microcítico y metástasis cerebrales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Small cell lung cancer and brain metastases |
| cáncer de pulmón no microcítico y metástasis cerebrales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of SU011248 in patients with NSCLC with brain metastases previously treated with WBRT (patients may have also received up to 2 prior systemic therapies) |
| Evaluar la eficacia de SU011248 en pacientes con CPNM y metástasis cerebrales que han recibido anteriormente RTCG y 2 tratamientos sistémicos previos como máximo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
*To evaluate the intracranial efficacy of SU011248 in patients with NSCLC with brain metastases, previously treated with WBRT and up to 2 prior systemic therapies and having measurable brain disease
*To evaluate the safety and tolerability of SU011248 administered in a continuous dose treatment regimen
*To assess patient reported outcomes (PRO)
*To evaluate SU011248 and SU012662 trough concentrations (Ctrough) and to correlate these plasma concentrations with efficacy and safety parameters
* To explore the relationships of cancer biomarkers with clinical outcomes |
*Evaluar la actividad antitumoral intracraneal de SU011248 en pacientes con CPNM y metástasis cerebrales que han recibido anteriormente RTCG y 2 tratamientos sistémicos previos como máximo y que tienen enfermedad cerebral mensurable
*Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de SU011248 administrado en un régimen terapéutico de administración continua
*Explorar los resultados comunicados por los pacientes (RCP)
*Evaluar las concentraciones mínimas de SU011248 y SU012662 (Cmin) y la correlación entre las concentraciones plasmáticas y los parámetros de eficacia y seguridad
*Explorar las relaciones existentes entre los biomarcadores del cáncer y los resultados clínicos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| CLINICAL PHARMACOGENOMICS SUPPLEMENT: A PHASE 2 EFFICACY AND SAFETY STUDY OF SU011248 IN PATIENTS WITH NON-SMALL CELL LUNG CANCER AND BRAIN METASTASES |
| SUPLEMENTO DE FARMACOGENÓMICA CLÍNICA: ENSAYO DE FASE II DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE SU011248 EN PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO Y METÁSTASIS CEREBRALES |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed NSCLC
2. Radiologically proven brain metastases secondary to histologically or cytologically confirmed NSCLC. Prior resection of brain metastases is allowed provided at least 1 metastatic brain lesion can be followed by postoperative MRI.
3. Previous whole brain radiation therapy ?2 weeks prior to study entry.
4. None, 1, or 2 prior systemic therapies for the treatment of dvanced/metastatic NSCLC.
5. Patients who received prior systemic therapy for the treatment of NSCLC must have evidence of disease progression.
6. Completion of all prior chemotherapy, immunotherapy, and radiotherapy ?4 weeks prior to study entry, and resolution of all acute toxic effects of any prior systemic anticancer therapy, radiotherapy, or surgical procedure to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade ?1. Note: WBRT may have occurred ?2 weeks prior to study entry.
7. For systemic disease, evidence of unidimensionally measurable disease. Measurable brain disease is not required.
8. Male or female, 18 years of age or older.
9. ECOG performance status 0 or 1.
10. Adequate organ function as defined by the following criteria
*Serum aspartate aminotransferase (AST; serum glutamate-oxalate transferase
[SGOT]) and serum alanine aminotransferase (ALT; serum glutamate-pyruvate
transferase) [SGPT] ?2.5 x upper limit of normal (ULN)
*Total serum bilirubin ?1.5 mg/dL
*Prothrombin time (PT) ?1.5 x ULN
*Absolute neutrophil count (ANC) ?1500/mL
*Platelets ?100,000/mL
*Hemoglobin ?9.0 g/dL
*Serum creatinine ?1.5 x ULN
*Sodium ?120 mEq/L
11. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the trial prior to enrollment.
12. Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures. |
1. CPNM confirmado histológica o citológicamente.
2. Metástasis cerebrales demostradas radiológicamente secundarias a CPNM confirmado histológica o citológicamente. Se permite la resección previa de metástasis cerebrales siempre que sea posible realizar seguimiento de una lesión como mínimo mediante RM postoperatoria.
3. Radioterapia cerebral global previa >2 semanas antes de la inclusión en el estudio.
4. Ninguno, 1 o 2 tratamientos sistémicos previos para el CPNM avanzado /metastásico.
5. Los pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico previo para el CPNM deben presentar signos de progresión de la enfermedad.
6. Finalización de toda la quimioterapia, inmunoterapia y radioterapia previa >4 semanas antes de la inclusión en el estudio, y resolución de todos los efectos tóxicos agudos causados por cualquier tratamiento antineoplásico sistémico, radioterapia o procedimiento quirúrgico previo de grado ?1 de acuerdo con los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI). Nota: la RTCG puede haberse administrado ?2 semanas antes de la inclusión en el estudio.
7. Para enfermedad sistémica, evidencia de enfermedad mensurable en una dimensión. No se exige enfermedad cerebral mensurable.
8. Sujetos de ambos sexos, mayores de 18 años.
9. Estado funcional (ECOG) de 0 ó 1
10. Función orgánica adecuada según lo definido por los criterios siguientes:
? Aspartato aminotransferasa sérica (AST; transaminasa glutamato oxalacetato sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa sérica (ALT; transaminasa glutamato piruvato sérica) [SGPT] <2,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
? Bilirrubina sérica total <1,5 mg/dl
? Tiempo de protrombina (TP) <1,5 x LSN
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1.500/ml
? Plaquetas >100.000/ml
? Hemoglobina >9,0 g/dl
? Creatinina sérica <1,5 x LSN
? Sodio >120 mEq/l
11. Evidencia de documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado en el que se indica que el paciente (o su representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio antes de su inclusión.
12. Paciente que desee y sea capaz de cumplir las visitas programadas, los planes de tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Brainstem lesions, spinal cord compression, carcinomatous meningitis, or
leptomenengeal disease
2. Brain metastases >4 cm in any linear direction
3. Candidate for definitive therapy for brain metastases (e.g. Gamma Knife, surgery).
4. Evidence of tonsillar or tentorial herniation
5. Intracranial or intratumoral hemorrhage (except those with punctuate asymptomatic intratumoral bleeds).
6. Uncontrolled seizure activity
7. Treatment with potent CYP3A4 enzyme inducers or inhibitors within the past 2 weeks. Note 1: Patients on steroids must be dose reduced to the lowest possible dose if steroids cannot be completely discontinued.
Note 2: Steroid dose must be stable (or decreasing) for at least 2 weeks at the time of study entry.Note 3: Patients taking anticonvulsants that affect CYP3A4 enzyme activity (e.g.phenytoin, carbamazepine) must switch to an anticonvulsant that is not a potent enzyme inducer, e.g. Keppra® (levetiracetam).
8. Current treatment with therapeutic doses of coumarin-derivative anticoagulants such as warfarin (however low dose up to 2 mg daily for deep vein thrombosis prophylaxis is permitted) or anti-vitamin K agents. If currently receiving prophylaxis, PT or INR must be <1.5 times the ULN.
9. Major surgery or radiation therapy <4 weeks of starting the study treatment. Prior palliative radiotherapy to metastatic lesion(s) is permitted, provided there is at least one measurable lesion that has not been irradiated. Note 1: WBRT must have occurred ? 2 weeks prior to study entry. Note 2: Resection of brain metastases is allowed provided at least 1 metastatic lesion is available for follow-up.
10. NCI CTCAE Grade 3 hemorrhage <4 weeks of starting study treatment.
11. Evidence of hemoptysis <4 weeks of starting study treatment. Patients with blood-tinged or blood-streaked sputum will be permitted on study if the hemoptysis amounts to <5 mL of blood per episode and <10 mL of blood per 24-hour period in the best estimate of the investigator.
12. Uncontrolled hypertension defined as blood pressure >150/100 mm Hg that cannot be controlled with standard antihypertensive agents.
13. Diagnosis of any second malignancy within the last 3 years, except basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, or in situ carcinoma that has been adequately treated with no evidence of recurrent disease for 12 months.
14. Any of the following within the 12 months prior to study drug administration: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or pulmonary embolism.
15. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE grade ?2, atrial fibrillation of any grade, or prolongation of the QTc interval to >450 msec for males or >470 msec for females.
16. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
17. Current treatment on another therapeutic clinical trial.
18. Pregnancy or breastfeeding. Female patients must be surgically sterile or be
postmenopausal, or must agree to use effective contraception during the period of therapy. All female patients with reproductive potential must have a negative pregnancy test (serum or urine) prior to study treatment.
19. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study.
20. Receipt of any investigational agent within 4 weeks prior to study entry. |
1. Lesiones del tronco del encéfalo, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea
2. Metástasis cerebrales >4 cm en cualquier dirección lineal
3. Paciente candidato a tratamiento definitivo de las metástasis cerebrales (p. ej., Gamma Knife®, cirugía).
4. Evidencia de hernia tentorial o amigdalina
5. Hemorragia intracraneal o intratumoral (salvo aquellos con sangrado intratumoral puntiforme asintomático).
6. Actividad comicial incontrolada
7. Tratamiento con inhibidores o inductores enzimáticos potentes de CYP3A4 en las últimas 2 semanas. Nota 1: A los pacientes que reciban esteroides se les reducirá la dosis hasta el nivel más bajo posible en caso de que no puedan ser retirados completamente. Nota 2: La dosis de esteroides debe haber permanecido estable (o estar descendiendo) al menos durante 2 semanas en el momento de la inclusión en el estudio. Nota 3: Los pacientes que tomen antiepilépticos que influyan en la actividad de la enzima CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina) deben cambiar a otro que no sea un inductor enzimático potente, como Keppra®. (levetiracetam).
8. Tratamiento actual con dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados cumarínicos como warfarina (aunque se permiten dosis bajas de un máximo de 2 mg diarios para la profilaxis de la trombosis venosa profunda) o fármacos antivitamina K. Si está recibiendo profilaxis, el TP o INR deberá ser <1.5 veces el LSN.
9. Cirugía mayor o radioterapia <4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa para las lesiones metastásicas, siempre que persista al menos una lesión mensurable que no haya sido radiada. Nota 1: la RTCG debe haberse administrado >2 semanas antes de la inclusión en el estudio. Nota 2: Se permite la resección de metástasis cerebrales siempre que se pueda realizar seguimiento de al menos una lesión metastásica.
10. Hemorragia de grado 3 (NCI CTCAE) <4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
11. Evidencia de hemoptisis <4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permitirá que los pacientes con esputo manchado de sangre o con filamentos sanguinolentos participen en el estudio si la hemoptisis contiene <5 ml de sangre por episodio y <10 ml de sangre por periodo de 24 horas en la estimación más favorable del investigador.
12. Hipertensión incontrolada definida como presión arterial >150/100 mm Hg que no puede ser controlada con los agentes antihipertensivos habituales.
13. Diagnóstico de una segunda neoplasia maligna en los últimos 3 años, salvo carcinoma de células basales, cáncer de piel espinocelular o carcinoma in situ que ha sido tratado correctamente sin signos de recidiva durante 12 meses.
14. Cualquiera de los trastornos siguientes en los 12 meses previos a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular incluido el ataque isquémico transitorio, o embola pulmonar.
15. Presencia de disrritmias cardíacas de grado ?2 de acuerdo con los NCI CTCAE, fibrilación auricular de cualquier grado o prolongación del intervalo QTc >450 ms en varones o >470 ms en mujeres.
16. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Tratamiento actual en otro ensayo clínico terapéutico.
18. Embarazo o lactancia. Las mujeres deben estar esterilizadas quirúrgicamente o ser posmenopáusicas o deben acceder a emplear un método anticonceptivo eficaz durante el período de tratamiento. Todas las mujeres en edad fértil deberán dar resultado negativo en una prueba de embarazo (suero/orina) antes del tratamiento del estudio.
19. Cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico grave, agudo o crónico, o cualquier anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el ensayo o a la administración del fármaco del estudio o interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, impedir la participación en este ensayo.
20. Administración de cualquier agente experimental en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival |
| Supervivencia sin progresión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS is defined as the difference in days between the first date that criteria for progression were met or the patient died due to any cause, and the date of first dose of medication. |
| La SSP se define como la diferencia en días entre la primera fecha en la que se cumplen los criterios de progresión o la fecha de muerte del paciente por cualquier causa, y la fecha de la primera dosis de la medicación. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
?To evaluate the intracranial efficacy of SU011248 in patients with NSCLC with brain metastases, previously treated with WBRT and up to 2 prior systemic therapies and having measurable brain disease
? To evaluate the safety and tolerability of SU011248 administered in a continuous dose treatment regimen
? To assess patient reported outcomes (PRO)
? To evaluate SU011248 and SU012662 trough concentrations (Ctrough) and to correlate these plasma concentrations with efficacy and safety parameters
? To explore the relationships of cancer biomarkers with clinical outcomes |
?Tiempo hasta la progresión tumoral (global, intracraneal)
?Tiempo hasta la progresión neurológica
?Tasa de respuesta objetiva (global)
?Tasa de respuesta objetiva intracraneal (sólo en los pacientes con recidiva después de RTCG)
?Duración de la respuesta (global, intracraneal)
?Supervivencia global
?Supervivencia a un año
?Muertes por progresión intracraneal y por progresión sistémica
?Resultados comunicados por el paciente, determinados mediante el índice FLSI (FACT/NCCN Lung Symptom Index) y el índice FBrSI (FACT/NCCN Brain Symptom Index)
?Tipo, incidencia, intensidad (determinada mediante los criterios terminológicos comunes [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI], versión 3.0), cronología, gravedad y relación causal de los acontecimientos adversos, anomalías analíticas
?Valores Cmin de SU011248 y SU012662, determinados a partir de muestras de plasma obtenidas antes de las dosis
?Correlación de los polimorfismos de c KIT, FLT3 y c FMS con la hematimetría durante el tratamiento con SU011248
?Perfiles de expresión del ARN de los tumores y correlación con el resultado |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See point 9.2.4. Analysis of Secondary Endpoints |
| Ver punto 9.2.4. Análisis de los criterios de valoración secundarios del protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Trial in a Member State of the European Union is defined as the time at which it is deemed that sufficient subjects have been recruited and completed the trial as stated in the regulatory application (i.e., Clinical Trial Application (CTA)) and ethics application in theMember State. Poor recruitment (recruiting less than the anticipated number in the CTA) by a Member State is not a reason for premature termination but is considered a normal conclusion to the trial in that Member State. |
| El final del ensayo en un Estado miembro de la UE se define como el momento en el que se considera que el número de sujetos que han sido incluidos y completados en el ensayo es suficiente, según se indica en la solicitud presentada a las autoridades y en la solicitud presentada ante el comité ético en el Estado Miembro. Un reclutamiento insuficiente en un Estado miembro se considera una conclusión normal del ensayo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 29 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 29 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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